ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

Μεταστατικό υποστραφέν (burned out)
σεμίνωμα και σύνδρομο
παραμένοντος πόρου του Muller

Ε. Ρηγάτου[1]
Μ. Μοσχόβη[1]
Κ. Στεφανάκη[2]
M. Bακάκη[3]
Μ. Ζαρίφη[3]
Κ. Νίκας[4]
Φ. Τζωρτζάτου - Σταθοπούλου[1]

[1]Μονάδα Αιματολογίας - Ογκολογίας, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"
[2]Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"
[3]Τμήμα Ακτινοδιαγνωστικών Απεικονίσεων, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"
[4]Α' Χειρουργική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"

Υποβλήθηκε: 3/11/2003

ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Περιγράφεται περίπτωση ασθενούς 15 ετών με σεμίνωμα όρχεως, με μεταστάσεις στoυς οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες, ενώ είχε υποστραφεί η πρωτοπαθής εστία στον όρχι. Ο ασθενής προσήλθε με ανώδυνη διόγκωση της κοιλιάς. Ανευρέθη ψηλαφητή μάζα στην κοιλιακή χώρα, ενώ οι όρχεις ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα στην κλινική εξέταση, αλλά με ύποπτη αλλοίωση στον υπερηχογραφικό έλεγχο. Ιστολογικά βρέθηκε πρωτοπαθής εστία στο δεξιό όρχι που είχε υποστραφεί (burned out) και υπόλειμμα του πόρου του Muller.
Το περιστατικό παρουσιάζει ενδιαφέρον, διότι τo "burned out" σεμίνωμα αποτελεί σπάνια περίπτωση παρουσίας εξωγοναδικού όγκου από γεννητικά κύτταρα με υποστροφή της πρωτοπαθούς εστίας στον όρχι.
Το σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller αποτελεί επίσης σπάνια διαταραχή και συνδυάζεται συχνά με ετερόπλευρη κρυψορχία ή βουβωνοκήλη. Η αιτιολογία του συνδρόμου και τα αίτια της κρυψορχίας και της βουβωνοκήλης, συζητούνται στο κείμενο. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(2):155-159)

Λέξεις ευρετηριασμού: σεμίνωμα, burned out seminoma, σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller (PMDS).

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Το σεμίνωμα είναι όγκος των όρχεων που προέρχεται από γεννητικά κύτταρα. Οι όγκοι αυτοί αποτελούν μόλις το 1-2% των συμπαγών όγκων της παιδικής ηλικίας.
Στο 85% των πρωτοδιαγνωσθέντων περιπτώσεων το σεμίνωμα είναι εντοπισμένο στους όρχεις (στάδιο I).
Μεθίσταται κυρίως δια της λεμφικής οδού και προσβάλλει διαδοχικά τις ομάδες των λεμφαδένων, δηλαδή αρχικά τους οπισθοπεριτοναϊκούς, στη συνέχεια τους λεμφαδένες του μεσοθωρακίου και ακολούθως του υπερκλείδιου βόθρου. Σπανίως μεθίσταται αιματογενώς στους πνεύμονες, στο ήπαρ και στον εγκέφαλο.
Σπάνια η πρωτοπαθής εστία μπορεί να υποστραφεί με άγνωστο μηχανισμό, αφήνοντας ιστολογικά υπολείμματα, ενδεικτικά της παρουσίας του όγκου στον όρχι (burned out seminoma).
Το σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller είναι μια σπάνια οικογενής διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από αδυναμία υποστροφής του πόρου σε φυσιολογικά άρρενα έμβρυα. Έτσι, παράγωγα του πόρου (μήτρα, σάλπιγγες και το άνω τριτημόριο του κόλπου) ή και μακροσκοπικό υπόλειμμα του ίδιου του πόρου, ανευρίσκονται τυχαία λαπαροσκοπικά σε 46 ΧY άρρενες.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ
Aγόρι 15 ετών προσήλθε για διερεύνηση ανώδυνης ψηλαφητής μάζας στη δεξιά πλάγια κοιλιακή χώρα.
Από το ατομικό αναμνηστικό αναφέρεται κρυψορχία δεξιά από τη γέννηση. Σε ηλικία 3 μηνών παρουσίασε περισφιγμένη βουβωνοκήλη δεξιά, οπότε έγινε χειρουργική αποκατάσταση και καθήλωση του όρχεως στο όσχεο. Ο αριστερός όρχις ήταν φυσιολογικά στο όσχεο.
Στην εισαγωγή του, ήταν παιδί πολύ καλά ανεπτυγμένο για την ηλικία του. Στη δεξιά πλάγια κοιλιακή χώρα υπήρχε ψηλαφητή επιμήκης μάζα σκληρής συστάσεως, ανώδυνη. Δεν υπήρχαν ψηλαφητοί βουβωνικοί λεμφαδένες. Οι όρχεις ήταν στο όσχεο, φυσιολογικής σύστασης και μεγέθους, χωρίς να παρουσιάζουν στοιχεία φλεγμονής. Η ενήβωση ήταν φυσιολογική για την ηλικία του (στάδιο 4 κατά Tanner).
Η αξονική τομογραφία κοιλιάς έδειξε επιμήκη μάζα, διαστάσεων 9x8 εκ., που εκτεινόταν από την ελάσσονα πύελο έως το ύψος του ήπατος. Η μάζα ήταν σε επαφή με το δεξιό λαγονοψοΐτη, τον οποίο απωθούσε προς τα πίσω, απωθούσε και την κάτω κοίλη φλέβα και σε μικρότερο βαθμό την αορτή. Είχε ομαλά όρια, σχετικά ομοιογενή υφή, με επασβεστώσεις. Μετά τη χορήγηση του σκιαγραφικού παρουσίαζε περιοχές εκφύλισης και νέκρωσης, ενώ περιβαλλόταν από λεμφαδένες ποικίλης διαμέτρου και ασαφών ορίων, που έφθαναν μέχρι το ύψος του παγκρέατος.
Η αξονική τομογραφία θώρακος ήταν φυσιολογική.
Η μορφολογία της μάζας κατά τον απεικονιστικό έλεγχο (μάζα επιμήκης, που εκτεινόταν δεξιά παρασπονδυλικά, από την ελάσσονα πύελο έως το ύψος του ήπατος) έθετε την υπόνοια:
1. Αρχέγονου νευροεκτοδερμικού όγκου που προέρχεται από τα παρασυμπαθητικά γάγγλια (PNET).
2. Όγκου από γεννητικά κύτταρα που δίνει συχνά ενδοκοιλιακές μεταστάσεις.
3. Σαρκώματος.
Ο έλεγχος των καρκινικών δεικτών έδειξε αύξηση της β-ΗCG, ενδεικτικό της ύπαρξης όγκου από γεννητικά κύτταρα.
- β-HCG: 65u/lt (φ.τ.<5)
- a-FP: 2,5ng/ml (φ.τ.<15)
- CEA: 1 ng/ml (φ.τ.<3)
- Φερριτίνη: 74ng/ml (φ.τ.: 7-140)
- Cu: 77μg/dl (φ.τ.: 80-121)

ΣΧΗΜΑ 1. Μεταλλάξεις σε ασθενείς με σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller, τόσο στο γονίδιο που κωδικοποιεί την ορμόνη (Α), όσο και στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα (Β). Τα εξόνια σημειώνονται ως σκιασμένα τετραγωνίδια. Οι "missense" μεταλλάξεις αναγράφονται στο επάνω μέρος του σχήματος. Οι "nonsense" μεταλλάξεις, οι ελλείψεις και οι προσθήκες, αναγράφονται στο κάτω μέρος. Οι αστερίσκοι αναπαριστούν μεταλλάξεις συναρμολόγησης (splice mutations). Με τετραγωνίδια σημειώνονται οι επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις.[8]

U/S όρχεων: Στο δεξιό όρχι απεικονίσθηκε ετερογενής περιοχή διαμέτρου 7mm και πλησίον αυτής πολλαπλές στικτές ασβεστώσεις. Στην περιοχή του σώματος της δεξιάς επιδιδυμίδας, ωοειδές κυστικό μόρφωμα διαμέτρου 8mm. Στον αριστερό όρχι δεν υπήρχαν παθολογικά ευρήματα, πλην τριών στικτών υποσημαινόμενων υπερηχογενών εστιών (αρχόμενη μικρολιθίαση όρχεως).
Η ηλικία του ασθενούς, η αύξηση της β-HCG και τα υπερηχογραφικά ευρήματα από τον όρχι, ενίσχυσαν την υποψία όγκου του όρχεως, με μετάσταση στους ενδοκοιλιακούς λεμφαδένες.
Υπήρξε έντονος προβληματισμός εάν η αρχική χειρουργική επέμβαση θα γινόταν στον όρχι ή στην κοιλιά. Αποφασίσθηκε η αρχική επέμβαση να γίνει στην κοιλιά, για τους παρακάτω λόγους:
1. Η εστία του όρχεως ήταν αψηλάφητη και στο υπερηχογράφημα πολύ μικρής διαμέτρου (μόλις 7mm). Kατά συνέπεια, ήταν πιθανόν να μην ανεύρισκε τη βλάβη ο παθολογοανατόμος.
2. Η ορχεκτομή θα ήταν δικαιολογημένη μόνο επί επιβεβαιωμένης διάγνωσης όγκου του όρχεως.
3. Υπήρχε ισχυρή υποψία η πρωτοπαθής εστία στον όρχι να έχει υποστραφεί, να πρόκειται δηλαδή για "burned out seminoma", οπότε, εάν γινόταν ορχεκτομή, θα χάνονταν πολύτιμα στοιχεία από την τυποποίηση του νεοπλάσματος.
Για τους ανωτέρω λόγους, έγινε ριζική αφαίρεση της ενδοκοιλιακής μάζας. Η ιστολογική εξέταση έδειξε μεταστατική διήθηση των οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων από σεμίνωμα κλασσικό, με παρουσία συγκυτιοτροφοβλαστικών γιγαντοκυττάρων, η οποία δικαιολογούσε την αύξηση της β-HCG.
Αργότερα ακολούθησε δεξιά ορχεκτομή και πάρθηκε και βιοψία από τον αριστερό όρχι, διότι το σεμίνωμα είναι συχνά αμφοτερόπλευρος όγκος. Στο δεξιό όρχι ανευρέθη εστία ιστολογικής ίνωσης διαμέτρου 2cm, που ενδεχομένως αντιστοιχούσε στην πρωτοπαθή εστία του σεμινώματος και ένα μόρφωμα με επιθήλιο παραμεσονεφρικού τύπου (τύπου Muller). Συγχρόνως και οι δύο όρχεις παρουσίαζαν μορφολογία ατροφικού τύπου (ύπαρξη μόνο κυττάρων Sertoli, χωρίς σπερματογένεση και υπερπλασία των κυττάρων Leydig).
Με βάση τα παραπάνω, στον ασθενή μας ετέθη η διάγνωση: Εξάλειψη της πρωτοπαθούς εστίας του σεμινώματος στον όρχι με ινώδη αντικατάσταση αυτού (burned out seminoma), μετάσταση στους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες και σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller (Persistent Mullerian duct syndrome, PMDS).
Ο ασθενής υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία και έξι μήνες μετά τη διακοπή της είναι σε ύφεση.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Ως "burned out seminoma" περιγράφεται η σπάνια περίπτωση παρουσίας εξωγοναδικού όγκου εκ γεννητικών κυττάρων και η πλήρης υποστροφή της πρωτοπαθούς εστίας στον όρχι.
Ωστόσο, για να τεθεί η διάγνωση, απαραίτητη είναι η ανεύρεση ιστολογικών αλλοιώσεων ενδεικτικών της προηγούμενης παρουσίας του όγκου στον όρχι,[1] όπως στην περίπτωσή μας η εστία ίνωσης, χωρίς την παρουσία καρκινικών κυττάρων.
Η αιτιολογία της υποστροφής είναι ακόμη υπό έρευνα. Έχουν ενοχοποιηθεί η ισχαιμία,[2] καθώς και ανοσολογικοί παράγοντες.[3]
Η παρουσία οπισθοπεριτοναϊκού όγκου σε άρρενα ασθενή, ηλικίας 15-35, ετών, επιβάλλει την υπερηχογραφική μελέτη του οσχέου με ειδική κεφαλή και μέτρηση των καρκινικών δεικτών.[4] Σε αυτή την περίπτωση δεν θα πρέπει να μπαίνει η διάγνωση εξωγοναδικού ορχικού όγκου, πριν να αποκλεισθεί με ιστολογική εξέταση των όρχεων το φαινόμενο "burned out".5-6 Γενικά, οι εξωγοναδικοί όγκοι των όρχεων με burned out φαινόμενο έχουν καλύτερη πρόγνωση από ό,τι οι αντίστοιχοι ενδοορχικοί και θεραπεύονται με τον ίδιο τρόπο με τους πρωτογενείς όγκους των όρχεων.[1]
Το σύνδρομο παραμονής πόρου του Muller (PMDS) αποτελεί σπάνια οικογενή διαταραχή, που μεταβιβάζεται με το σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα.[7] Χαρακτηρίζεται από την αδυναμία υποστροφής του πόρου του Μuller (από τον οποίο προέρχονται η μήτρα, οι σάλπιγγες και το άνω τριτημόριο του κόλπου), σε φυσιολογικά άρρενα έμβρυα.
Φυσιολογικά, ο πόρος υποστρέφει μετά την όγδοη έως δέκατη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής με τη δράση της αντιμυλλερίου ορμόνης (ΑΜΗ), που παράγεται από τους εμβρυϊκούς όρχεις. Η ΑΜΗ δρα σε ειδικούς υποδοχείς (Ι και ΙΙ) που ανευρίσκονται στον πόρο.[8] Αδυναμία υποστροφής του πόρου έχει ως αποτέλεσμα την παραμονή του στον όρχι ή των παραγώγων του στην κοιλιακή χώρα.
Το αίτιο του συνδρόμου είναι είτε μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την ΑΜΗ, είτε μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα της ΑΜΗ (σχήμα1).
Σε ασθενείς με μεταλλάξεις στον υποδοχέα της ορμόνης, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι φυσιολογικά ή στο ανώτερο όριο του φυσιολογικού για την ηλικία (ΑΜΗ θετικοί ασθενείς), ενώ σε ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο της ορμόνης, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα (ΑΜΗ αρνητικοί ασθενείς).[7]
Τα άτομα με το σύνδρομο αυτό παρουσιάζουν φυσιολογική αρρενοποίηση και η παραγωγή τεστοστερόνης είναι φυσιολογική. Στη γέννηση, το νεογνό έχει γεννητικά όργανα άρρενος. Η παρουσία της μήτρας ή των σαλπίγγων ανευρίσκεται κατά το χειρουργείο ή λαπαροσκοπικά, στα πλαίσια της διερεύνησης ετερόπλευρης ή αμφοτερόπλευρης κρυψορχίας που παρουσιάζουν συχνά τα άτομα αυτά (80% ετερόπλευρη). Η ετερόπλευρη κρυψορχία συνήθως συνοδεύεται με σύστοιχη βουβωνοκήλη. Η σχετικά αυξημένη συχνότητα κρυψορχίας ενδεχομένως είναι αποτέλεσμα της σύνδεσης του όρχεως με τα παράγωγα του πόρου και η ικανότητά του για κάθοδο εξαρτάται από την κινητικότητα της μήτρας και των σαλπίγγων, που συνδέονται στην πύελο με το στρογγύλο σύνδεσμο. Σε ασθενείς με σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller, ο στρογγύλος σύνδεσμος είναι συνήθως παχύς και κοντός, με αποτέλεσμα την ανώμαλη κινητικότητα των παραγώγων του πόρου. Ακόμη και ο ίδιος ο όρχις παρουσιάζει ανώμαλη κινητικότητα, διότι συνήθως απουσιάζει το μεσόρχιο και δε συνδέεται φυσιολογικά στη βάση του όσχεου.
Επίσης, είναι δυνατόν ο όρχις να βρίσκεται στο όσχεο μαζί με παράγωγα του πόρου του Muller (μητροβουβωνική κήλη).
Όταν το PMDS δεν συνοδεύεται από κρυψορχία, οι όρχεις περιέχουν γεννητικά κύτταρα, αλλά συχνά συνυπάρχει απλασία της επιδιδυμίδας και του άνω τμήματος του σπερματικού πόρου, οπότε τα άτομα αυτά είναι στείρα. Μέχρι σήμερα, η στειρότητα σε ασθενείς με PMDS δεν έχει αιτιολογηθεί πλήρως, αλλά μπορεί να είναι αποτέλεσμα της καθυστερημένης ή λανθασμένης τεχνικά ορχεοπηξίας κατά την ανάταξη της κρυψορχίας. Σε αντίθεση με τους ασθενείς με ορχική δυσγενεσία, τα άτομα με PMDS δεν είναι υψηλού κινδύνου όσο αφορά στην ανάπτυξη καρκίνου, με εξαίρεση ίσως τις περιπτώσεις κρυψορχίας.[9]
Συμπερασματικά: αν και το "burned out" φαινόμενο είναι σπάνιο, η αντιμετώπιση του οπισθοπεριτοναϊκού όγκου σε άρρενες 15-35 ετών θα πρέπει να περιλαμβάνει λεπτομερή εξέταση του όσχεου. Τέλος, η κρυψορχία και η βουβωνοκήλη μπορεί να συνδυάζονται με σύνδρομο παραμένοντος πόρου του Muller.

Metastatic "burned out" seminoma and persistent mullerian duct syndrome
E. Rigatou, M. Moschovi, K. Stefanaki, M. Vakaki, M. Zarifi, K. Nikas, F. Tzortzatou - Stathopoulou
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2004, 51(2):155-159)

We describe the case of a 15 year old boy who presented with a large painless abdominal mass. The testes in clinical examination were normal but there was a suspicious lesion in the scrotum ultrasound. Incision of the abdominal mass was decided followed by orchectomy. The histology of the abdominal mass revealed retroperitoneal seminoma. However, there was no evidence of tumor at the testis. Residual of the Mullerian pore was also found at the testis. This is a rare "burned out" phenomenon and persistent Mullerian duct syndrome. The patient was treated with chemotherapy and after six months remains in remission.

Key words: seminoma, burned out seminoma, persistent mullerian duct syndrome.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Ojea Calvo A, Rodriguez Alonso A, Perez Garcia D, Dominiguez Freire F, Alonso Rodrigo A, Rodriguez Iglesias B et al. Extragonadal germ cell tumor with "burned-out" phenomenon in the testis. Actas Urol Esp 1999, 23:880-884.
2. Weber O, Hubert J, Grignon Y, Mangin P. Spotaneously involuting metstatic seminoma of the testis (inverted question mark burned-out seminoma inverted question mark). Report of a case presenting with supraclavicular adenopathy. Prog Urol 1996, 6:278-281.
3. Bernini G, Sgro M, Bartolommei A, Arganini M, Miccoli P, Petrini M et al. Retroperitoneal seminoma secondary to "burned out" testicular tumor in an acromegalic patient. Eur J Surg Oncol 1992, 18:191-194.
4. Casella R, Rochlitz C, Sauter G, Gasser TC. "Burned out" testicular tumor: a rare form of germ cells neoplasias. Schweiz Med Wochenschr 1999, 129:235-240.
5. Rahlf G, Aeikens B, Truss F, Gregl A. The clinical significance of extratesticular originating tumors. Urologe A. 1976, 15:87-90.
6. Berthhold P, Bronnimann M, Wegmuller E. Primary retroperitoneal seminoma - a rare germ cell neoplasm. Schweiz Rundsch Med Prax 2000, 89:291-296.
7. Imbeaud S, Belville C, Messika-Zeitoun L, Rey R, di Clemente N, Josso N et al. A 27 base-pair deletion of the anti-mullerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent mullerian duct syndrome. Hum. Mol. Genet, 1996, 5:1.269-1.277.
8. Teixeira J, Maheswaran S, Donahoe P. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocr Rev 2001, 22:657-674.
9. Josso N, Piccard JY, Imbeaud S, di Clemente N, Ray R. Clinical aspects and molecular genetics of the persistent Mullerian duct syndrome. Clin Endocrinology 1997, 47:137-144.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα