Διαταραχές των λιπιδίων ορού στην οξεία
λεμφοβλαστική λευχαιμία της παιδικής ηλικίας

Γ. Τρίμης[1]
Μ. Μοσχόβη[1]
Φ. Αποστολάκου[2]
Ι. Παπασωτηρίου[2]
Φ. Τζωρτζάτου - Σταθοπούλου[1]

[1] Μονάδα Αιματολογίας-Ογκολογίας Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Nοσοκομείου Παίδων “Αγία Σοφία”
[2] Βιοχημικό τμήμα Nοσοκομείου Παίδων ""Αγία Σοφία""
Υποβλήθηκε: 12/10/2003

ΠΕPΙΛΗΨΗ
Από επιδημιολογικές μελέτες φαίνεται ότι υπάρχει συσχέτιση των λιπιδίων του αίματος με τον καρκίνο και, ενδεχομένως, οι διαταραχές των λιπιδίων ενέχονται στο μηχανισμό της ογκογένεσης. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η διακύμανση των λιπιδίων του ορού σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ), κατά τη διάγνωση αλλά και κατά τη διάρκεια της ύφεσης της νόσου. Μελετήθηκε η συγκέντρωση των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών στον ορό 64 ασθενών με ΟΛΛ. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ παρουσίασαν διαταραχές στα επίπεδα των λιπιδίων, συγκεκριμένα είχαν πολύ χαμηλές τιμές HDL-χοληστερόλης (HDL-C), που συνδυάζονταν με υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων και LDL-χοληστερόλης (LDL-C). Kατά τη διάρκεια της ύφεσης της νόσου, παρατηρήθηκε τάση επαναφοράς προς τις φυσιολογικές τιμές. Τα ευρήματα της μελέτης δείχνουν ότι κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ υπάρχει διαταραχή στο μεταβολισμό των λιπιδίων των ασθενών, η οποία τείνει να αποκατασταθεί κατά τη διάρκεια της ύφεσης και ενδεχομένως τα λιπίδια στον ορό των ασθενών μπορεί να θεωρηθούν πρώιμοι και αξιόπιστοι δείκτες της ύφεσης της νόσου. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(1):52-57)

Λέξεις ευρετηριασμού: ΟΛΛ, λιπίδια ορού, διάγνωση, ύφεση.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα τελευταία χρόνια, οι επιδημιολογικές μελέτες συσχετίζουν τα επίπεδα των λιπιδίων στον ορό του αίματος με τον καρκίνο.[1,2] Μολονότι ο καθορισμός του μηχανισμού της διαταραχής των λιπιδίων ενδέχεται να συσχετίζεται με την παθογένεια της ογκογένεσης, εντούτοις τα κλινικά και πειραματικά δεδομένα είναι ελάχιστα.[3,4]
Σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν η διερεύνηση της διακύμανσης των λιπιδίων του ορού στις κακοήθειες της παιδικής ηλικίας. Μελετήθηκαν προγραμματισμένα τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και των λιποπρωτεϊνών HDL-χοληστερόλης (HDL-C) και LDL-χοληστερόλης (LDL-C) στον ορό παιδιών που πάσχουν από οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ). Επιλέχτηκε η ΟΛΛ γιατί είναι η συχνότερη κακοήθης νόσος της παιδικής ηλικίας και παράλληλα εμφανίζει το υψηλότερο νεοπλασματικό φορτίο. Οι μετρήσεις στους ασθενείς έγιναν κατά τη διάγνωση της νόσου και κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ
Η μελέτη περιλαμβάνει 64 ασθενείς (35 αγόρια και 29 κορίτσια) που διαγνώστηκαν στη Μονάδα μας με ΟΛΛ. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας 10 μηνών ως 14 χρονών (μέση ηλικία 38 μήνες). Πενήντα παιδιά είχαν κοινή ΟΛΛ, επτά pre-preB, πέντε T-ΟΛΛ και δύο ΟΛΛ από ώριμο Β-κύτταρο. Όλοι οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με το ίδιο πρωτόκολλο χημειοθεραπείας και ήταν σε ύφεση μετά το πέρας της θεραπείας εφόδου. Κανένας ασθενής δεν είχε ιστορικό διαβήτη, θυρεοειδικής νόσου ή λήψης φαρμάκου που θα μπορούσε να επιδράσει στο μεταβολισμό των λιπιδίων, ούτε ένδειξη ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας.
Τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων καθώς και των λιποπρωτεϊνών HDL-C και LDL-C προσδιορίστηκαν στον ορό του περιφερικού αίματος: α) κατά τη διάγνωση της νόσου, πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας και β) ανά δίμηνο τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας συντήρησης, οπότε οι ασθενείς ήταν σε ύφεση. Σε κάθε ασθενή υπολογιζόταν η μέση τιμή κάθε παραμέτρου από το σύνολο των μετρήσεων που έγιναν κατά τη θεραπεία συντήρησης. Οι επαναληπτικές μετρήσεις, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, γίνονταν σε συγκεκριμένες φάσεις αυτής, έτσι ώστε να μεσολαβεί χρονικό διάστημα 15-20 ημερών από την προηγηθείσα χορήγηση χημειοθεραπευτικής αγωγής. Η συλλογή αίματος γινόταν από περιφερική φλέβα μετά 8-14 ώρες νηστείας, ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς.
Οι τιμές της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της HDL-C προσδιορίστηκαν με ενζυματικές μεθόδους, χρησιμοποιώντας το βιοχημικό αναλυτή Bayer ADVIA 1650 (Bayer Corporation, Tarrytown, NY, USA), ενώ η LDL-C υπολογίστηκε με την εξίσωση Friedewald. Ο ποιοτικός έλεγχος των μετρήσεων έγινε σύμφωνα με το εργαστηριακό εγχειρίδιο του Κλινικού Προγράμματος Έρευνας Λιπιδίων.
Οι τιμές κατατάχθηκαν σε εκατοστιαίες θέσεις (ΕΘ) κατά ηλικία και φύλο, σύμφωνα με τα δεδομένα άλλων εργασιών που μελέτησαν τη διακύμανση των λιπιδίων στον ελληνικό παιδικό πληθυσμό (πίνακας 1).[5,6] Τα επίπεδα τιμών και των 4 παραμέτρων θεωρήθηκαν φυσιολογικά μεταξύ 25ης-75ης ΕΘ, αυξημένα άνω της 75ης ΕΘ, πολύ αυξημένα άνω της 95ης ΕΘ, μειωμένα κάτω της 25ης ΕΘ και πολύ μειωμένα κάτω της 5ης ΕΘ.[7] Έγινε στατιστική ανάλυση σε IBM συμβατό υπολογιστή με τη μέθοδο κατά ζεύγη t-test (SPSS 8.0 for Windows), η οποία συνέκρινε τις τιμές των παραπάνω παραμέτρων στη διάγνωση, με τη μέση τιμή αυτών που μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης.

Εικόνα 1. Μεταβολές τιμών HDL-C ορού κατά τη διάγνωση και την ύφεση της ΟΛΛ.

Εικόνα 2. Μεταβολές τιμών LDL-C ορού κατά τη διάγνωση και την ύφεση της ΟΛΛ.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν διαταραχή στις τιμές των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών στον ορό. Συγκεκριμένα, διαπιστώθηκαν χαμηλές τιμές HDL-C σε συνδυασμό με υψηλές τιμές LDL-C και τριγλυκεριδίων. H ολική χοληστερόλη ήταν φυσιολογική στους περισσότερους ασθενείς και αυξημένη στους υπόλοιπους. Πιο αναλυτικά, κατά τη διάγνωση της νόσου, μόνο σε 5/64 ασθενείς (8%) η HDL-C ήταν φυσιολογική, ενώ σε 59/64 ασθενείς (92%) ήταν μειωμένη, εκ των οποίων σε 39/64 (61%) πολύ μειωμένη. Αντιθέτως, η LDL-C ήταν φυσιολογική σε 21/64 ασθενείς (33%) και αυξημένη σε 43/64 (67%), εκ των οποίων σε 15/64 (23%) πολύ αυξημένη. Τα τριγλυκερίδια ήταν φυσιολογικά μόνο σε 11/64 ασθενείς (17%) και αυξημένα σε 53/64 (83%), εκ των οποίων σε 34/64 (53%) πολύ αυξημένα. Η ολική χοληστερόλη, επηρεαζόμενη από τις διαμετρικά αντίθετες μεταβολές των HDL-C και LDL-C, ήταν φυσιολογική σε 38/64 ασθενείς (59%) και αυξημένη σε 26/64 (41%), εκ των οποίων σε 5/64 (8%) πολύ αυξημένη.
Κατά τη διάρκεια της ύφεσης της νόσου (θεραπεία συντήρησης), που επιτεύχθηκε μετά τη χορήγηση της θεραπείας εφόδου και σταθεροποίησης (συνολικά 70 ημέρες από τη διάγνωση), παρατηρήθηκε τάση επαναφοράς των μετρουμένων παραμέτρων προς το φυσιολογικό, ιδίως της HDL-C. Συγκεκριμένα, η HDL-C αυξήθηκε σε 49/52 ασθενείς (94%), τα τριγλυκερίδια μειώθηκαν σε 39/52 (75%), η LDL-C μειώθηκε σε 32/52 (61%) και η ολική χοληστερόλη μειώθηκε σε 31/52 (60%). Η διαφορά τιμών της HDL-C, της LDL-C και των τριγλυκεριδίων στη διάγνωση με τη μέση τιμή αυτών κατά τη θεραπεία συντήρησης, ήταν στατιστικά πολύ σημαντική (p<0.01). Επίσης, η διαφορά των τιμών της ολικής χοληστερόλης στις ίδιες χρονικές περιόδους ήταν στατιστικά σημαντική (p<0.05). Βεβαίως, οι απόλυτες τιμές συνέχιζαν να παραμένουν σε μεγάλο βαθμό παθολογικές συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Έτσι, η HDL-C παρέμεινε μειωμένη σε 17/52 ασθενείς (33%), εκ των οποίων πολύ μειωμένη ήταν σε 6/52 (12%), η LDL-C παρέμεινε αυξημένη σε 23/52 ασθενείς (45%), εκ των οποίων πολύ αυξημένη ήταν σε 5/52 (10%), τα τριγλυκερίδια παρέμειναν αυξημένα σε 25/52 ασθενείς (48%), εκ των οποίων πολύ αυξημένα ήταν σε 11/52 (21%) και η ολική χοληστερόλη παρέμεινε αυξημένη σε 11/52 ασθενείς (21%), εκ των οποίων πολύ αυξημένη ήταν σε 4/52 (8%). Στις εικόνες 1-4 φαίνεται η διαφοροποίηση των παραμέτρων αυτών κατά τη διάρκεια της ύφεσης, συγκριτικά με τις τιμές κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Μελέτες που αναφέρονται στη μεταβολή της στάθμης των λιπιδίων στο αίμα σε διάφορες μορφές νεοπλασματικής νόσου, έχουν δημοσιευτεί σποραδικά.[8,9] Οι περισσότερες αφορούν παρατηρήσεις σε πειραματόζωα, ενώ η πρώτη συσχέτιση στον άνθρωπο έγινε σε πάσχουσες γυναίκες από καρκίνο του μαστού.[10,11] Ακολούθως, οι περισσότερες μελέτες αφορούν σε ενήλικες ασθενείς με λέμφωμα και οξεία λευχαιμία, μυελοβλαστική ή λεμφοβλαστική.[7,12] Η συχνότερη διαταραχή σε όλες αυτές τις μελέτες είναι η μείωση της HDL-C και η αύξηση της LDL-C και των τριγλυκεριδίων. Η παρούσα μελέτη διαπίστωσε παρόμοιες διαταραχές στη συγκέντρωση των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών στον ορό σε παιδιά με πρωτοδιάγνωστη ΟΛΛ. Αντιθέτως, μειωμένες τιμές ολικής χοληστερόλης που έχουν καταγραφεί σε ενήλικες με λευχαιμία, δεν ανεβρέθηκαν στους δικούς μας ασθενείς.[13] Επιπλέον, από την επεξεργασία των ευρημάτων μας φαίνεται ότι η HDL-C είναι η πλέον ευαίσθητη παράμετρος που επηρεάζεται πιο σταθερά από τις διακυμάνσεις του νεοπλασματικού φορτίου. Η σαφής τάση επαναφοράς όλων των παραμέτρων προς τις φυσιολογικές τιμές κατά την ύφεση, επιβεβαιώνει τη συσχέτιση αυτών των διαταραχών με τη δραστηριότητα της υποκείμενης νόσου. Το εύρημα αυτό συμβαδίζει με αυτό άλλων μελετών, όπου ανευρίσκονται εκ νέου παθολογικές τιμές στα λιπίδια του αίματος σε ασθενείς που υποτροπιάζουν.[7,14] Οι μετρήσεις στους ασθενείς της μελέτης μας ήταν σε χρονικά διαστήματα τέτοια, που να μην υπήρχε άμεση επίδραση από τα χορηγούμενα φάρμακα της χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της κορτιζόνης και της ασπαραγινάσης, που είναι γνωστό ότι μπορούν να επηρεάσουν το μεταβολισμό των λιπιδίων.
Φαίνεται ότι η διαταραχή στο μεταβολισμό των λιπιδίων σχετίζεται με την παθογένεια της ογκογένεσης, ή έστω με την αντίδραση του προσβεβλημένου οργανισμού. Τα νεοπλασματικά κύτταρα μεταβολίζουν τα λιπίδια διαφορετικά απ' ότι τα υγιή κύτταρα. Είναι αξιοσημείωτο ότι σε νεοπλασματικά κύτταρα έχει παρατηρηθεί συσσώρευση μεγάλων ποσοτήτων λιπιδίων σε κενοτόπια.[15] Επιπρόσθετα, οι αυξημένες ποσότητες τριγλυκεριδίων και LDL-C που κυκλοφορούν στο πλάσμα είναι σημαντική πηγή ενέργειας για τα νεοπλασματικά κύταρα, γιατί τους παρέχουν λιπαρά οξέα.[12] Είναι γνωστό, ακόμη, ότι τα λιπίδια έχουν σημαντική ανοσορρυθμιστική δράση.[16] Η υπερλιπιδαιμία έχει ενοχοποιηθεί ότι ευοδώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και πιθανώς την κακοήθη εξαλλαγή, αναστέλλοντας το τμήμα της ανοσολογικής άμυνας του οργανισμού που αναγνωρίζει και εξουδετερώνει τροποποιημένα κύτταρα, όπως είναι τα νεοπλασματικά. Πειραματικά δεδομένα αναφέρουν ότι η LDL-C αναστέλλει τη διέγερση των λεμφοκυττάρων μετά έκθεση σε μιτογόνα in vitro.[17] Σε άλλες μελέτες, σε ανθρώπινο ορό πλούσιο σε LDL-C και τριγλυκερίδια, έχει παρατηρηθεί παρόμοια κατασταλτική επίδραση στο σύστημα μονοκυττάρων-μακροφάγων.[18] Ωστόσο, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί αν οι διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων είναι ένα επιφαινόμενο ή έχουν ένα λειτουργικό ρόλο που ευνοεί την ογκογένεση. Ο μηχανισμός του stress με τη συνακόλουθη έκκριση κατεχολαμινών θα μπορούσε να ενοχοποιηθεί για μία παροδική υπερτριγλυκεριδαιμία, αλλά όχι για μία μακρόχρονη συστηματική διαταραχή που συμπεριλαμβάνει όλα τα κλάσματα λιπιδιών και λιποπρωτεϊνών, όπως εμφανίζεται στην ΟΛΛ.
Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός που ενοχοποιείται για την πρόκληση αυτών των διαταραχών δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Οι αυξημένες τιμές τριγλυκεριδίων και LDL-C που ανεβρέθηκαν κατά τη διάγνωση στους περισσότερους ασθενείς μας με ΟΛΛ, θεωρητικά οφείλονται είτε σε αυξημένη παραγωγή, είτε σε μειωμένη κάθαρσή τους από το πλάσμα, ή και στους δύο μηχανισμούς. Η λιποπρωτεϊνική λιπάση και η ακετυλτρανσφεράση της λεκιθίνης - χοληστερόλης είναι ένζυμα που ενέχονται στον καταβολισμό των χυλομικρών και συνεπώς πιθανή δυσλειτουργία τους οδηγεί σε μειωμένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων και της LDL-C.[12] Αντιθέτως, η αυξημένη παραγωγή των λιπιδίων αυτών μπορεί να αιτιολογηθεί ως αποτέλεσμα της αντίδρασης οξείας φάσης που ευοδώνεται μέσω της απελευθέρωσης κυτοκινών από το απορυθμισμένο ανοσοποιητικό σύστημα λόγω της οξείας λευχαιμίας.[19] Κατά μία άλλη υπόθεση, τα καρκινογόνα κύτταρα συνθέτουν μεγάλες ποσότητες λιπιδίων, τις οποίες απελευθερώνουν κατά τη λύση τους.[15] Η μειωμένη συγκέντρωση HDL-C, που αποτέλεσε το πλέον σταθερό εύρημα της μελέτης μας, μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη ηπατική σύνθεση, πιθανώς λόγω διήθησης του παρεγχύματος από λεμφοβλάστες. Οι κυτοκίνες ενδεχομένως ενέχονται και σε αυτήν τη διαταραχή.[7] Τα ευρήματα μελέτης όπου διαπιστώθηκε μειωμένη δραστηριότητα των LDL-C υποδοχέων σε ασθενείς με ΟΛΛ, αναδεικνύουν ένα ακόμη μηχανισμό.[20,21] Η δυσλειτουργία των συγκεκριμένων υποδοχέων ευνοεί το μειωμένο καταβολισμό της LDL-C και συνεπώς την παραμονή της στο πλάσμα σε υψηλά επίπεδα, γεγονός που αναστέλλει και την παραγωγή της HDL-C.
Συμπερασματικά, από τη μελέτη μας φαίνεται ότι κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας, η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η LDL-C και κυρίως η HDL-C του ορού παρουσιάζουν ένα συγκεκριμένο τύπο διαταραχής στους περισσότερους ασθενείς, ο οποίος αναστρέφεται και τείνει προς τα φυσιολογικά πλαίσια κατά την ύφεση της νόσου. Φαίνεται επίσης ότι τα λιπίδια αποτελούν πρώιμους και αξιόπιστους δείκτες ύφεσης της νόσου και σκόπιμο είναι να συμπεριλαμβάνονται στον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης των παιδιών με ΟΛΛ.

Εικόνα 3. Μεταβολές τιμών τριγλυκεριδίων (TG) ορού κατά τη διάγνωση και την ύφεση της ΟΛΛ.


Εικόνα 4. Μεταβολές τιμών ολικής χοληστερόλης (TC) ορού κατά τη διάγνωση και την ύφεση της ΟΛΛ.

Lipid alterations in acute lymphoblastic leukemia of childhood
G. Trimis, M. Moschovi, F. Apostolakou, I. Papassotiriou, F. Tzortzatou-Stathopoulou
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2004, 51(1):52-57)

Epidemiological studies have indicated a relationship between serum lipids and cancer and it is possible that lipids abnormalities are involved in the mechanism of oncogenesis. Purpose of our study was to investigate serum lipid alterations in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) at diagnosis and during remission of disease. Plasma lipids and lipoproteins were studied at diagnosis in 64 patients with ALL. Nearly all patients at diagnosis of ALL demonstrated a predictable pattern of lipid alterations that consisted of extremely low levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), elevated triglycerides (TG) and elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Patients restudied during remission demonstrated a tendency to return to normal values. The results of our study suggest that at diagnosis of ALL an abnormality in lipid metabolism is present in the patients that is reversed during remission. Serum lipids could be considered early and reliable markers of complete remission.

Key Words: ALL, serum lipids, diagnosis, remission.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Musolino C, Calabro L, Bellomo G, Cincotta M, Di Giacomo V, Pezzano C et al. Lipid profile in hematologic neoplasms. Recenti Prog Med 2002, 93:298-301.
2. Kreger BE, Anderson KM, Schatzkin A, Splansky GL. Serum cholesterol levels, body mass index and the risk of colon cancer. Cancer 1992, 70:1038-1043.
3. Hauser JM, Buehrer BM, Bell RM. Role of ceramide in mitogenesis induced by exogenous sphingoid bases. J Biol Chem 1994, 269:6803-680.
4. Hannun YA, Linardic CM. Sphingolipid breakdown products: anti-proliferative and tumor-suppressor lipids. Biochim Biophys Acta 1993, 1154:223-236.
5. Schulpis K, Karikas GA. Serum cholesterol and triglycerides distribution in 7767 school-aged Greek children. Pediatrics 1998, 101:861-864.
6. Αδαμόπουλος Π, Νανάς Σ, Φειδά Ε. Επίπεδα λιπιδίων στον ορό παιδιών ηλικίας 0-18 χρονών στην Αθήνα. Ιατρική 1986, 49:413-418.
7. Baroni S, Scribano D, Zuppi C, Pagano L, Leone G, Giardina B. Prognostic relevance of lipoprotein cholesterol levels in acute lymphocytic and nonlymphocytic leukemia. Acta Haematol 1996, 96:24-28.
8. Cucuianu A, Malide D, Petrov L, Patiu M, Vlaicu S, Cucuianu M. Serum cholesterol, apoprotein B and serum cholinesterase activity in selected hematologic malignancies. Res Roum Med Int 1992, 30:261-268.
9. Avall-Lundqvist EH, Peterson CO. Serum cholesterol and apolipoprotein B levels may reflect disease activity in ovarian cancer patients. Acta Oncol 1996, 35:1007-1010.
10. Nonogaki K, Pan XM, Moser AH, Shigenaga J, Staprans I, Sakamoto N et al. LIF and CNTF, which share the gp130 transduction system, stimulate hepatic lipid metabolism in rats. Am J Physiol 1996, 271:521-528.
11. Kritchevsky SB, Kritchevsky D. Serum cholesterol and cancer risk: an epidemiologic perspective. Annu Rev Nutr 1992, 12:391-416.
12. Halton JM, Nazir DJ, McQeen MJ, Barr RD. Blood lipid profiles in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1998, 83:379-384.
13. Pandolfino J, Hakimian D, Rademaker AW, Tallman MS. Hypocholesterolemia in hairy cell leukemia: a marker for proliferative activity. Am J Hematol 1997, 55:129-133.
14. Baroni S, Scribano D, Pagano L, Zuppi C, Leone G, Giardina B. Lipids and lipoproteins in acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 1994, 18:643-644.
15. Saito S, Orikasa S, Satoh M, Ohyama C, Ito A, Takahashi T. Expression of globo-series gangliosides in human renal cell carcinoma. Jpn J Cancer Res 1997, 88:652-659.
16. Lowell JA, Parnes HL, Blackburn GL. Dietary immunomodulation: beneficial effects on oncogenesis and tumor growth. Crit Care Med 1990, 18:S145-148.
17. Takahama Y, Ono S, Ishihara K, Muramatsu M, Hamaoka T. Involvement of I-A-restricted B-B cell interaction in the polyclonal B cell differentiation induced by lipopolysaccharide. Adv Exp Med Biol 1990, 256:427-443.
18. Vitols S, Angelin B, Juliusson G. Simvastatin impairs mitogen-induced proliferation of malignant B-lymphocytes from humans-in vitro and in vivo studies. Lipids 1997, 32:255-262.
19. Hardardottir I, Grunfeld C, Feingold KR. Effect of endotoxin and cytokines on lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 1994, 5:207-215.
20. Tatidis L, Gruber A, Vitols S. Decreased feedback regulation of low density lipoprotein receptor activity by sterols in leukemic cells from patients with acute myelogenous leukemia. J Lipid Res 1997, 38:2436-2445.
21. Maranhao RC, Garicochea B, Silva EL, Dorlhiac P, Cadena SM, Coelho IJ et al. Plasma kinetics and biodistribution of a lipid emulsion resembling low-density lipoprotein in patients with acute leukemia. Cancer Res 1994, 54:4660-4666.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα