ΕΠΙΚΑΙΡΑ
ΘΕΜΑΤΑ Ι
ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ:
Δ. ΑΝΑΓΝΩΣΤΑΚΗΣ
ΧΑΜΗΛΗ ΘΥΡΟΞΙΝΗ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ
ΝΕΟΓΝΑ:
ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑ;
Ε. Μάνδυλα
Όπως όλοι γνωρίζουμε, από
τη δεκαετία του 1970 εφαρμόζονται διεθνώς προγράμματα ανίχνευσης του συγγενούς
υποθυρεοειδισμού. Σε ορισμένες χώρες, όπως η Ελλάδα, γίνεται μέτρηση της TSH,
ενώ σε άλλες χώρες γίνεται μέτρηση της Τ4. Από τα ανιχνευτικά προγράμματα που
στηρίζονται στη μέτρηση της Τ4 και από την αύξηση της επιβίωσης των προώρων
και των πολύ μικρών προώρων, διαπιστώθηκε ότι τα μικρά κυρίως πρόωρα εμφανίζουν
συχνά χαμηλά επίπεδα θυροξίνης. Η περαιτέρω μελέτη του θέματος ανέδειξε μια
νοσολογική οντότητα παροδικής υποθυροξιναιμίας, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλά
επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών, ενώ η TSH είναι φυσιολογική. Διαπιστώθηκε, επίσης,
ότι η υπόφυση των νεογνών αυτών έχει την ικανότητα να αντιδράσει σε ρυθμιστικούς
παράγοντες όπως η TRH και η θυροξίνη. Για το λόγο αυτό, η νοσολογική αυτή οντότητα
αποδίδεται σε ανώριμη λειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής και
αποτελεί τη συχνότερη αιτία υποθυροξιναιμίας στα πρόωρα νεογνά. Για να γίνει
κατανοητή η παροδική υποθυροξιναιμία των προώρων θα πρέπει να ανατρέξουμε, εν
τάχει, στην ωρίμανση της λειτουργίας του θυρεοειδή στο έμβρυο (σχήμα 1).
Κατά τις πρώτες 10 εβδομάδες της κύησης, στο έμβρυο ανιχνεύονται θυρεοειδικές
ορμόνες, οι οποίες όμως είναι μητρικής προέλευσης. Μεταξύ 10ης και 20ης εβδομάδας
της κύησης παρατηρείται προοδευτική αύξηση της TSH και παραγωγή Τ4 από τον εμβρυϊκό
θυρεοειδή. Σημαντική αύξηση της Τ4 παρατηρείται μόνο μετά την 20η εβδομάδα της
κύησης, χωρίς να αλλάζουν σημαντικά τα επίπεδα της TSH. Τα επίπεδα της Τ3 παραμένουν
πολύ χαμηλά μέχρι την 30η εβδομάδα που αρχίζουν να αυξάνονται μεν, αλλά παραμένουν
χαμηλά μέχρι το τέλος της κύησης.
Οι αλλαγές αυτές των παραμέτρων της θυρεοειδικής λειτουργίας αντανακλούν την
ωρίμανση της λειτουργίας του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής και του περιφερικού
μεταβολισμού των θυρεοειδικών ορμονών. Όπως είναι γνωστό, η βιολογική δραστηριότητα
των θυρεοειδικών ορμονών ρυθμίζεται μέσω ενζυμικής αποϊωδίωσής τους στους περιφερικούς
ιστούς.
Τα ένζυμα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών είναι οι
αποϊωδινάσες Ι (DI), ΙΙ (DII) και ΙΙΙ (DIII). Η κύρια δράση της DΙ είναι η μετατροπή
της Τ4 σε Τ3. Βρίσκεται κυρίως στο θυρεοειδή αδένα, στο ήπαρ και στους νεφρούς.
Η δραστηριότητά της κατά την εμβρυϊκή ζωή είναι χαμηλή. Η κύρια δράση της DΙΙ
είναι η μετατροπή της Τ4 σε Τ3 στους ιστούς. Βρίσκεται κυρίως στον πλακούντα,
στον εγκέφαλο και στο φαιό λιπώδη ιστό και η δραστηριότητά της αυξάνεται τοπικά
όταν το κύτταρο χρειάζεται Τ3. Η DΙΙΙ μετατρέπει τις θυρεοειδικές ορμόνες σε
βιολογικά ανενεργή παράγωγα. Βρίσκεται κυρίως στον πλακούντα, τον εγκέφαλο,
το δέρμα και το έντερο και η δραστηριότητά της είναι υψηλή κατά την εμβρυϊκή
ζωή.
Η δραστηριότητα της DIII στον πλακούντα αδρανοποιεί ένα σημαντικό ποσοστό της
Τ4 της μητέρας και αποτελεί ουσιαστικά το φραγμό του πλακούντα στις θυρεοειδικές
ορμόνες της μητέρας.
Τα χαμηλά επίπεδα της Τ3 στον ορό του εμβρύου είναι αποτέλεσμα της υψηλής δραστηριότητας
της DIII και της χαμηλής δραστηριότητας της DI. Τα κύτταρα του πλακούντα και
τα κύτταρα του εμβρύου φαίνεται ότι προστατεύονται από την τοπική δράση της
DII.
Σύμφωνα, λοιπόν, με τα παραπάνω είναι αναμενόμενο όταν ένα μωρό γεννιέται πρόωρα
να έχει χαμηλά επίπεδα θυρεοειδικών oρμονών και μάλιστα τόσο χαμηλότερα όσο
πιο πρόωρο είναι. Επειδή μεταβολικά δραστικό είναι το μη συνδεδεμένο με πρωτεΐνες
κλάσμα της Τ4, οι πιο πρόσφατες μελέτες στηρίζονται κυρίως στη μέτρηση της ελεύθερης
Τ4 (FT4).
Από διάφορες μελέτες έχει βρεθεί ότι οι τιμές της FT4 την πρώτη εβδομάδα της
ζωής σε υγιή νεογνά είναι ιδιαίτερα χαμηλές στα πολύ μικρά πρόωρα, ενώ είναι
υψηλότερες σε μεγαλύτερα πρόωρα, συγκριτικά με τις τιμές που παρατηρούνται σε
τελειόμηνα νεογνά.
Ενώ οι χαμηλές τιμές της FT4 στα πρόωρα είναι αναμενόμενες, εκείνο που προβληματίζει
είναι η εξέλιξη των τιμών αυτών κατά την εξωμήτριο ζωή. Οι Rooman και συν. μελέτησαν
τα επίπεδα της FT4 την 1η και τη 14η ημέρα ζωής σε νεογνά ηλικίας κύησης από
26 έως 41 εβδομάδες. Βρέθηκε ότι στα πρόωρα μέχρι 31 εβδομάδων κύησης παρατηρείται
σημαντική πτώση των επιπέδων της FT4 μεταξύ 1ης και 14ης ημέρας ζωής, στα πρόωρα
32-33 εβδομάδων δεν παρατηρείται διαφορά, ενώ στα μεγαλύτερα των 34 εβδομάδων
παρατηρείται σημαντική άνοδος όπως και στα τελειόμηνα. Ιδιαίτερα σημαντικό εύρημα
της μελέτης αυτής είναι ότι τη 14η ημέρα ζωής, το 80% των μικρών προώρων είχαν
τιμές FT4 μικρότερες από 8,9pg/ml, που είναι η ελάχιστη τιμή των τελειομήνων
και από αυτά, το 10% είχαν τιμές <3,9pg/ml. Το ποσοστό αυτό είναι μεγαλύτερο
στα πολύ μικρά πρόωρα. Σε όλα αυτά τα νεογνά, ακόμη και στα πολύ μικρά πρόωρα
με τις πολύ χαμηλές τιμές FT4, η TSH ήταν φυσιολογική.
Παρόμοια καμπύλη ακολουθούν και τα επίπεδα της Τ4, ενώ στα επίπεδα της Τ3 παρατηρείται
προοδευτική αύξηση. Τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στα μικρά πρόωρα παραμένουν
χαμηλά αρκετές εβδομάδες μετά τη γέννηση, συνήθως 4-8 εβδομάδες ή και περισσότερο.
Εκτός από την ηλικία κύησης, ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει τη λειτουργία
του θυρεοειδούς είναι τα σοβαρά συστηματικά νοσήματα και το σημαντικό stress.
Οι διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας στις καταστάσεις αυτές συνιστούν
το καλούμενο σύνδρομο μη θυρεοειδικής νόσου, το οποίο πολύ λίγο έχει μελετηθεί
στα νεογνά. Από τα μέχρι σήμερα στοιχεία φαίνεται ότι οι χαμηλές τιμές της FT4
στα πρόωρα έχουν σχέση κυρίως με την ηλικία κύησης και όχι με τη νόσο. Από τη
νόσο επηρεάζονται σημαντικά οι τιμές της ολικής Τ4 και τα πάσχοντα νεογνά έχουν
πολύ χαμηλές τιμές. Η πτώση της ολικής Τ4 αποδίδεται σε μειωμένη παραγωγή θυρεοδεσμευτικής
σφαιρίνης (TBG) στα πάσχοντα νεογνά και σε μειωμένη σύνδεση της Τ4 με την TBG.
Εκτός, όμως, από την παροδική ή "φυσιολογική" υποθυροξιναιμία των
προώρων, στην οποία μέχρι τώρα έχουμε αναφερθεί και άλλες διαταραχές της θυρεοειδικής
λειτουργίας μπορεί να ευθύνονται για τα χαμηλά επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών
στα πρόωρα:
1) Τα πρόωρα νεογνά έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παροδικού πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού.
Στις περιπτώσεις αυτές, η TSH είναι αυξημένη, δηλαδή >20mU/L την 1η εβδομάδα
της ζωής ή >9mU/L μετά την 1η εβδομάδα ζωής. Η συχνότητα του παροδικού υποθυρεοειδισμού
είναι αντιστρόφως ανάλογη προς την ηλικία κύησης. Η διαφορική διάγνωση από το
μόνιμο πρωτοπαθή συγγενή υποθυρεοειδισμό δεν είναι εύκολη, τουλάχιστον τους
πρώτους μήνες της ζωής. Ο παροδικός υποθυρεοειδισμός είναι δυνατόν να εμφανισθεί
σχετικά αργά, περί την 4η έως 6η εβδομάδα μετά τη γέννηση.
2) Ο μόνιμος συγγενής πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός εμφανίζεται
με την ίδια συχνότητα σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά.
Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι θα δοθεί θεραπεία υποκατάστασης στα πρόωρα νεογνά
στις περιπτώσεις που η υποθυροξιναιμία συνοδεύεται από αυξημένη TSH. Όταν, όμως,
η υποθυροξιναιμία δεν συνοδεύεται από αύξηση της TSH, όπως συνήθως συμβαίνει
στα πρόωρα, χρειάζεται να δοθεί θεραπεία; Είναι ικανά τα φυσιολογικά, για τις
ενδομήτριες συνθήκες ζωής, επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών να υποστηρίξουν
την ομαλή λειτουργία των οργάνων, την αύξηση και την ανάπτυξη κυρίως του εγκεφάλου
στις εξωμήτριες συνθήκες ζωής;
Υπάρχουν 3 μεγάλες πληθυσμιακές αναδρομικές μελέτες που εξετάζουν τη σχέση μεταξύ
των επιπέδων της Τ4 στον ορό των προώρων και της θνητότητας, της νοσηρότητας
και της ψυχοκινητικής εξέλιξης. Η ψυχοκινητική εξέλιξη εκτιμήθηκε σε ηλικία
από 8 μηνών μέχρι 2 ετών. Οι μελέτες αυτές στηρίζονται στην τιμή της Τ4 που
καταγράφηκε την 1η εβδομάδα της ζωής στο ανιχνευτικό πρόγραμμα του υποθυρεοειδισμού.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματά τους, τα χαμηλά επίπεδα της Τ4 συνδέονται με αυξημένη
θνητότητα, αυξημένη συχνότητα ΣΑΔ, μεγαλύτερες ανάγκες σε οξυγόνο και μακρότερη
παραμονή σε αναπνευστήρα. Συνδέονται, επίσης, με αυξημένη συχνότητα ενδοκοιλιακής
αιμορραγίας και αυξημένο κίνδυνο αναπτυξιακών ανωμαλιών.
Αν και από τις μελέτες αυτές δεν φαίνεται καθαρά ότι αιτία της κακής έκβασης
των νεογνών είναι η υποθυροξιναιμία, εν τούτοις οδήγησαν σε μια άλλη σειρά μελετών,
στις οποίες εξετάζεται η επίδραση της θεραπείας υποκατάστασης. Οι μελέτες αυτές
έδειξαν ότι τα πρόωρα στα οποία χορηγήθηκε θεραπεία υποκατάστασης, τυχαία και
ανεξαρτήτως τιμών θυροξίνης, δεν είχαν καλύτερη κλινική πορεία από τους μάρτυρες,
ούτε καλύτερη ψυχοκινητική εξέλιξη μέχρι την ηλικία των 2 ετών. Εν τούτοις,
σε μια άλλη μελέτη στην οποία συσχετίζονται τα επίπεδα της FT4 με την ψυχοκινητική
εξέλιξη των νεογνών σε ηλικία 5,5 ετών, βρέθηκε ότι τα πρόωρα που είχαν χαμηλές
τιμές FT4 είχαν χειρότερη εξέλιξη από τα πρόωρα με υψηλές FT4.
Από τα μέχρι σήμερα υπάρχοντα στοιχεία φαίνεται ότι η υποθυροξιναιμία των προώρων
δεν είναι ακίνδυνη. Πιθανόν τα μικρά πρόωρα με πολύ χαμηλές τιμές FT4 θα μπορούσαν
να επωφεληθούν από τη χορήγηση θυροξίνης, αλλά μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν μελέτες
που να δείχνουν ότι η χορήγηση θυροξίνης σε πρόωρα με χαμηλή FT4 βελτιώνει την
πρόγνωση για τα μωρά αυτά. Η έρευνα συνεχίζεται και ελπίζουμε να έχουμε γρήγορα
απαντήσεις σε ένα θέμα που αφορά κυρίως στην ποιότητα ζωής των παιδιών αυτών.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Chopra IJ. Euthyroid
sick syndrome: Is it a misnomer? J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82:329-334.
Fisher DA. Thyroid function in premature infants. Clinics Perinatol 1998; 25:999-1014.
Klein RZ, Carlton EL, Faix JD, Frank LE, Hermos RJ, Mullaney D, et al. Thyroid
function in very low birth weight infants. Clin Endocrinol 1997; 47:411-417.
Kok JH, Briet JM, van Wassenaer AG. Postnatal thyroid hormone replacement in
very preterm infants. Semin Perinatol 2001; 25:417-425.
Ogilvy-Stuart AL. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal and Neonatal
Ed 2002, 87:F165-F171.
Rooman RP, Du Caju MVL, Beeck L, Docx M, Van Reempts P, Van Acker KJ. Low thyroxinaemia
occurs in the majority of very preterm newborns. Eur J Pediatr 1996; 155:211-215.
van Wassenaer AG, Briet JM, van Baar A, Smit BJ, Tamminga P, de Vijlder JJM,
et al. Free thyroxine levels during the first weeks of life and neurodevelopmental
outcome until the age of 5 years in very preterm infants. Pediatrics 2002; 109:534-539.
