ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ
Λοιμώξεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος
ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΡΙΑ: Μ. ΠΑΠΑΓΡΗΓΟΡΙΟΥ-ΘΕΟΔΩΡΙΔΟΥ
Επιδημιολογία, Παθογένεια,
Παθοφυσιολογία
Α. ΛΟΥΡΙΔΑΟΥ
Οι λοιμώξεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (Κ.Ν.Σ.) περιλαμβάνουν τη μηνιγγίτιδα,
την εγκεφαλίτιδα και τη μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (πίνακας 1).
Η οξεία μικροβιακή μηνιγγίτιδα είναι νόσος απειλητική για τη ζωή του ανθρώπου
σε κάθε ηλικία και ιδιαίτερα για τα βρέφη και τα μικρότερα των 4 ετών νήπια.
Από το 1806, που έγινε η πρώτη περιγραφή της νόσου από τον Vieusseux, μέχρι
τις αρχές του 20ου αιώνα μικρός μόνο αριθμός ασθενών επιβίωνε χωρίς αντιμικροβιακή
θεραπεία. Σήμερα, η μηνιγγίτιδα περιλαμβάνεται στις 10 συχνότερες αιτίες θανάτου
από λοιμώδη αίτια παγκοσμίως, ενώ σημαντικό ποσοστό των επιζώντων παρουσιάζει
νευρολογικές επιπλοκές.
Διάφοροι παθογόνοι μικροοργανισμοί προκαλούν μηνιγγίτιδα ανάλογα με την ηλικία
και την ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή (πίνακας 2). Στη δεκαετία του 1990
εφαρμόσθηκε στη χώρα μας, όπως και σε άλλες χώρες, το συζευγμένο εμβόλιο κατά
του αιμοφίλου της ινφλουέντζας τύπου b (Hib), με αποτέλεσμα ο αιμόφιλος να αποτελεί
πλέον σπάνιο αίτιο μηνιγγίτιδας. Σήμερα, τα συχνότερα παθογόνα αίτια για όλες
τις ηλικίες, με εξαίρεση τη νεογνική, είναι ο μηνιγγιτιδόκοκκος και ο πνευμονιόκοκκος.
ψχ
Όπως φαίνεται, από τα στοιχεία καταγραφής της μικροβιακής μηνιγγίτιδας της Α΄
Παιδιατρικής Κλινικής του Παν/μίου Αθηνών, στην τριακονταετία 1974-2003, τα
περιστατικά μηνιγγίτιδας από Hib μετά το 1995 τείνουν να μηδενιστούν (σχήμα
1), ενώ υπάρχει τάση μείωσης της συνολικής επίπτωσης της μικροβιακής μηνιγγίτιδας,
ιδιαίτερα μετά το 1980 (σχήμα 2). Τα τελευταία 15 χρόνια παρατηρήθηκαν θεαματικές
αλλαγές στα επιδημιολογικά δεδομένα της μικροβιακής μηνιγγίτιδας στις ανεπτυγμένες
χώρες (πίνακας 3). Αξίζει να σχολιαστεί η εμφάνιση αντοχής των παθογόνων μικροβίων
στα αντιβιοτικά και κυρίως του πνευμονιόκοκκου στην πενικιλλίνη. Ιδιαίτερα σημαντική
είναι η αύξηση της επίπτωσης της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε εφήβους
και νέους ενηλίκους της λόγω εισαγωγής στην κοινότητα νέων οροτύπων μηνιγγιτιδοκόκκου,
κυρίως της ομάδας C, ενώ πριν επικρατούσαν στελέχη της ομάδας Β. Χαρακτηριστικό
παράδειγμα είναι η έξαρση των κρουσμάτων στη χώρα μας από στελέχη μηνιγγιτιδοκόκκου
της οροομάδας C στη διετία 1996-1997 (σχήμα 3). Το ίδιο φαινόμενο παρατηρήθηκε
και σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες (Αγγλία, Ισπανία), καθώς και στον Καναδά, την
Αργεντινή και τις ΗΠΑ. Με την εφαρμογή του συζευγμένου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου
της οροομάδας C (από το 1999), τα κρούσματα αυτά περιορίστηκαν και φαίνεται
ότι μειώθηκε γενικά η επίπτωση της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου στις ανεπτυγμένες
χώρες. Αντίθετα, στις αναπτυσσόμενες χώρες, ο μηνιγγιτιδόκοκκος κυρίως της ομάδας
Α, εξακολουθεί να προκαλεί κατά διαστήματα εκρηκτικές επιδημίες. Η πιο πρόσφατη
άρχισε το 1996 στην Αφρικανική Ήπειρο, στην υπό την έρημο της Σαχάρας περιοχή,
στη λεγόμενη "Ζώνη της Μηνιγγίτιδας", όπου σημειώθηκαν 300.000 κρούσματα
και 30.000 θάνατοι.
Σε αντίθεση με το μηνιγγιτιδόκοκκο, ο πνευμονιόκοκκος δεν προκαλεί επιδημίες
αλλά μόνο σποραδικά κρούσματα ευθύνεται, όμως, για μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα
(σχήμα 4). Η κλινική έκβαση της μικροβιακής μηνιγγίτιδας επηρεάζεται από διάφορους
παράγοντες, όπως το παθογόνο αίτιο, ο υποσιτισμός οι δυσμενείς συνθήκες διαβίωσης,
καθώς και η ηλικία (σχήματα 5 και 6).
ψχ 
ψχ
ψχ
Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει περισσότερο κατανοητοί οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί
που προκαλούν τη βλάβη του νευρικού κυττάρου στη μικροβιακή μηνιγγίτιδα και
οδηγούν σε σοβαρή αναπηρία ή στο θάνατο. Η φλεγμονή των μηνίγγων και η οξεία
συμπτωματολογία της νόσου είναι αποτέλεσμα των ακόλουθων παθογενετικών μηχανισμών
(πίνακας 4).
Ο αποικισμός του ρινοφάρυγγα από παθογόνα βακτήρια διευκολύνεται από τις ιογενείς
λοιμώξεις του αναπνευστικού που προκαλούν βλάβη στο βλεννογόνο, γι' αυτό η μηνιγγίτιδα
είναι συχνότερη τους χειμερινούς μήνες και την άνοιξη. Το κάπνισμα, ενεργητικό
ή παθητικό, αποτελεί γενικά παράγοντα κινδύνου για μικροβιακή μηνιγγίτιδα και
ειδικότερα για μηνιγγιτιδοκοκκική φορεία και νόσο.
Η εισβολή των παθογόνων στα μικρά υποεπιθηλιακά αιμοφόρα αγγεία αποτελεί σημαντικό
πρώιμο στάδιο στην παθογένεια της μικροβιακής μηνιγγίτιδας. Η ενδαγγειακή επιβίωση
των μικροβίων εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την πολυσακχαριδική τους κάψα
που ανθίσταται στην οψωνινοποίηση και τη φαγοκυττάρωση. Τα ελλείμματα στην άμυνα
του ξενιστή ευθύνονται, επίσης, για την επιβίωση των μικροβίων στη συστηματική
κυκλοφορία, όπως η απουσία ειδικών αντικαψιδικών αντισωμάτων, η ανεπάρκεια της
εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος (παράγοντας κινδύνου για πνευμονιοκοκκική
μηνιγγίτιδα) και η ανεπάρκεια των τελικών κλασμάτων του συμπληρώματος C5-C9
(παράγοντας κινδύνου για μηνιγγοκοκκική μηνιγγίτιδα).
Τα παθογόνα βακτήρια, αφού περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, πολλαπλασιάζονται
ανεξέλεγκτα στον υπαραχνοειδή χώρο, όπου οι μηχανισμοί άμυνας του ξενιστή είναι
σημαντικά περιορισμένοι. Όπως είναι γνωστό, τα φαγοκύτταρα, οι ανοσοσφαιρίνες
και τα κλάσματα του συμπληρώματος δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Έρευνες με πρόκληση πειραματικής μηνιγγίτιδας σε ζώα, έχουν δείξει ότι η εγκεφαλική
βλάβη και η καταστροφή των νευρώνων δεν οφείλεται μόνο στην κυτταροτοξική δράση
των μικροβίων, αλλά είναι κυρίως αποτέλεσμα της φλεγμονώδους αντίδρασης του
ξενιστή στα βακτηριακά αντιγόνα. Τα παθογόνα βακτήρια, υπό δυσμενείς συνθήκες
όπως η έκθεση σε αντιμικροβιακά φάρμακα, καταστρέφονται από δικά τους ένζυμα
που ονομάζονται αυτολυσίνες. Η αυτοπεψία του κυτταρικού τοιχώματος οδηγεί στην
απελευθέρωση διαφόρων βακτηριακών αντιγόνων και στη διέγερση της ανοσολογικής
απάντησης του ξενιστή (πίνακας 5). Τα σπουδαιότερα αντιγόνα του μηνιγγιτιδοκόκκου
είναι οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) και του πνευμονιοκόκκου οι πεπτιδογλυκάνες.
Η πνευμολυσίνη είναι μια ισχυρή τοξίνη του πνευμονιόκοκκου που ασκεί άμεση νευροτοξική
δράση, προκαλώντας βλάβη των μιτοχονδρίων και απόπτωση (θάνατο) των νευρώνων.
Τα παραπάνω αντιγόνα αποτελούν ερέθισμα για διάφορα είδη εγκεφαλικών κυττάρων
(αστροκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, ιστικά μακροφάγα κ.ά.), που εκκρίνουν εντός
του Κ.Ν.Σ. πληθώρα φλεγμονωδών κυτοκινών, οι σπουδαιότερες των οποίων είναι:
ο παράγων νέκρωσης του όγκου (TNF-α), η ιντερλευκίνη-1β (IL-1b) και η ιντερλευκίνη-6
(IL-6) (πίνακας 6). Ο TNF-α και η IL-1b αποτελούν τις κύριες κυτοκίνες πρώιμης
απάντησης που χαρακτηρίζονται ως "προφλεγμονώδεις" διότι κινητοποιούν
έναν καταρράκτη μεσολαβητών φλεγμονής, όπως άλλες κυτοκίνες, χυμοκίνες, μεταβολίτες
του αραχιδονικού οξέος, PAF (παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων), προσταγλανδίνες,
δομικές μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs) και ενεργείς ρίζες οξυγόνου (ROS) και αζώτου
(NO). Το αποτέλεσμα της δράσης του TNF-α και της IL-1b είναι η επίταση της φλεγμονής,
η ιστική καταστροφή, ο πυρετός, η έκπτωση της λειτουργίας των κυττάρων και σε
ορισμένες περιπτώσεις το shock και ο θάνατος. Σε πειραματική μηνιγγίτιδα ο TNF-α
προκαλεί απόπτωση νευρώνων στην περιοχή του ιππόκαμπου, ο οποίος αποτελεί σημαντικό
κέντρο της μνήμης και της μάθησης. Τα επίπεδα της IL-1b και της IL-6 στο εγκεφαλονωτιαίο
υγρό (ΕΝΥ) φαίνεται ότι αποτελούν καθοριστικούς προγνωστικούς παράγοντες στη
μικροβιακή μηνιγγίτιδα. Αυξημένα επίπεδα της IL-1b στο ΕΝΥ σχετίζονται με δυσμενή
πρόγνωση, ενώ αντίθετα, αυξημένα επίπεδα IL-6 στο ΕΝΥ σχετίζονται με ευνοϊκή
έκβαση. Η IL-6, παρότι ανήκει στις κυτοκίνες πρώιμης απάντησης, περιορίζει την
έκταση της φλεγμονώδους αντίδρασης (αναστέλλει τον TNF-α και την IL-1b). Η IL-8
αποτελεί ισχυρό χημειοτακτικό παράγοντα των πολυμορφοπυρήνων. Τέλος, η IL-10
αναστέλλει τη δράση όλων των κυτοκινών που προαναφέρθηκαν και δρα προστατευτικά
για τον οργανισμό καταστέλοντας τη φλεγμονώδη αντίδραση. Συμπερασματικά, το
αποτέλεσμα της διαδοχικής κινητοποίησης όλων των παραπάνω διαβιβαστικών παραγόντων
φλεγμονής είναι η αύξηση της διαβατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και
η αθρόα εισροή λευκοκυττάρων, κυρίως πολυμορφοπυρήνων στον υπαραχνοειδή χώρο.
Τα ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα απελευθερώνουν εντός του υπαραχνοειδούς χώρου
πληθώρα κυτταροτοξικών παραγόντων, κυρίως οξειδωτικές ουσίες και πρωτεολυτικά
ένζυμα που συμβάλλουν στην ιστική καταστροφή (σχήμα 7). Στις οξειδωτικές ουσίες
περιλαμβάνονται οι ενεργείς ρίζες οξυγόνου (ROS), όπως το υπεροξείδιο (Ο2-)
και τα δραστικά παράγωγα του αζώτου, όπως το μονοξείδιο (NO).
Στα πρωτεολυτικά ένζυμα περιλαμβάνονται και οι δομικές μεταλλοπρωτεϊνάσες (Matrix
Metalloproteinases, MMPs), που συμβάλλουν σημαντικά στη διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού
φραγμού με την αποδόμηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (κολλαγόνο). Το υπεροξυνιτρώδες
είναι ένα άλλο δραστικό μόριο που προκύπτει από την αντίδραση υπεροξειδίου (Ο2-)
και ΝΟ. Ο ισχυρός αυτός οξειδωτικός παράγοντας επιτείνει την εγκεφαλική βλάβη
μέσω διαφόρων μηχανισμών. Ο γνωστότερος μηχανισμός είναι η υπεροξείδωση των
λιπιδίων, με αποτέλεσμα την καταστροφή της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης.
Άλλος ανεξάρτητος μηχανισμός είναι η οξειδωτική διάσπαση των ελίκων του DNA
και η συνακόλουθη ενεργοποίηση της PARP [Πολυ (ADP - ριβόζη) πολυμεράση]. Η
ενεργοποίηση της PARP πυροδοτεί έναν μηχανισμό αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας
στα μιτοχόνδρια, με αποτέλεσμα την εξάντληση των ενεργειακών αποθεμάτων και
τη βλάβη του κυττάρου. Με βάση τα παραπάνω στοιχεία θεωρείται ότι η αναστολή
της δράσης του υπεροξυνιτρώδους στα μιτοχόνδρια είναι νευροπροστατευτική. Σε
πειραματόζωα, η θεραπεία με ουρικό οξύ, που είναι ο φυσικός αποκομιστής (scavenger
= καθαριστής) του υπεροξυνιτρώδους, βελτιώνει σημαντικά τη φλεγμονή των μηνίγγων
και μειώνει τις επιπλοκές. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες των Tsukahara και συνεργατών
(Life Sciences 2002; 71:2797-2806), η κλινική και εργαστηριακή βελτίωση της
μικροβιακής μηνιγγίτιδας συνοδεύεται από την μείωση των οξειδωτικών ουσιών στο
ΕΝΥ.
Αποτέλεσμα των παραπάνω πολύπλοκων παθογενετικών μηχανισμών που ακολουθούν τη
φλεγμονή του υπαραχνοειδούς χώρου, είναι η φλεγμονώδης αγγειίτιδα, με επακόλουθο
τη θρόμβωση και την εγκεφαλική ισχαιμία, η αύξηση της διαβατότητας του αιματοεγκεφαλικού
φραγμού, η δημιουργία εγκεφαλικού οιδήματος, η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης
και η βλάβη των νευρώνων (σχήματα 8 και 9). Όπως έχει ήδη αναφερθεί, σημείο
εκκίνησης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών είναι η φλεγμονώδης αντίδραση του
οργανισμού. Η κατανόηση των μηχανισμών αυτών οδήγησε στην καταξίωση της χορήγησης
των κορτικοειδών ως επικουρική θεραπεία της μικροβιακής μηνιγγίτιδας. Η χορήγηση
της δεξαμεθαζόνης σε πολυάριθμες κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει
τη φλεγμονώδη αντίδραση, μειώνει τη θνητότητα, τη συχνότητα και τη βαρύτητα
των επιπλοκών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ευεργετικής επίδρασης της δεξαμεθαζόνης
είναι η μείωση των περιπτώσεων νευροαισθητήριας βαρηκοΐας ή κώφωσης, που αποτελεί
και τη συχνότερη επιπλοκή της μικροβιακής μηνιγγίτιδας. Η δεξαμεθαζόνη είναι
μέχρι σήμερα ο αντιφλεγμονώδης παράγων που έχει συμβάλλει ουσιαστικά στη βελτίωση
της πρόγνωσης της νόσου. Σε εξέλιξη βρίσκονται μελέτες, με στόχο την αξιολόγηση
και άλλων αντιφλεγμονωδών ουσιών (πίνακας 7) που πιθανόν στο άμεσο μέλλον να
αποδειχθούν σημαντικές στη θεραπευτική αντιμετώπιση της μικροβιακής μηνιγγίτιδας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Arditi M, Mason EO, Bradley
JS et al. Three Year Multicenter Surveillance of Pneumococcal Meningitis in
Children: Clinical Characteristics and Outcome Related to Penicillin Susceptibility
and Dexamethasone Use. Pediatrics 1998; 102:1.087-1.097.
Braun JS, Sublett JE, Freyer D, Mitchell TJ et al. Pneumococcal pneumolysin
and H2O2 mediate brain cell apoptosis during meningitis. J Clin Invest 2002;
109:19-27.
Bottcher T, Gerber J, Wellmer A, Smirnov AV et al. Rifampin reduces production
of Reactive Oxygen Species of cerebrospinal fluid phagocytes and Hippocampal
neuronal apoptosis in experimental Sreptococcus Pneumoniae Meningitis. J Infect
Dis 2000; 181:2.095-2.098.
De Gans J, Van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis.
N Engl J Med 2002; 347:1549-1556.
Dinarello CA. Proinflammatory Cytokines. Chest 2000; 118:503-508.
Kaplan SL. Management of pneumococcal meningitis. Pediatr Infect Dis J 2002;
21:589-592.
Kastenbauer S, Koedel U, Becker BF, Pfister H-W. Oxidative stress in bacterial
meningitis in humans. Neurology 2002; 58:186-191.
Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας, Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας. Αθήνα, 2003.
Koedel U, Scheld WM, Pfister H-W. Pathogenesis and Pathophysiology of pneumococcal
meningitis. Lancet Infect Dis 2002; 2:721-736.
Kyaw MH, Christie P, Jones IG, Campbell H. The changing epidemiology of bacterial
meningitis and invasive non-meningitic bacterial disease in Scotland during
the period 1983-99. Scand J infect Dis 2002; 34:289-298.
Lauritsen A, Oberg B. Adjunctive corticosteroid therapy in bacterial meningitis.
Scand J Infect Dis 1995; 27:431-434.
Memish ZA. Meningococcal disease and travel. CID 2002; 34:84-90.
Moellering RC, Schaad UB. Bacterial Meningitis. Infectious Disease Clinics of
North America. September 1999, Volume 13, Number 3.
Richmond P, Borrow R, Goldblatt D, Findlow J, Martin S et al. Ability of 3 different
Meningococcal C conjugate vaccines to induce immunologic memory after a single
dose in UK toddlers. J Infect Dis 2001; 183:160-163.
Scheld WM, Koedel U, Nathan B, Pfister H-W. Pathophysiology of bacterial meningitis:
Mechanism(s) of Neuronal Injury. J Infect Dis 2002; 186(2):225-233.
Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, Harrison LH, Farley M et al. Bacterial meningitis
in the United States in 1995. N Engl J Med 1997; 337:970-976.
Stovall SH, Schutze GE. Meningococcal infections in children from Arkansas.
Pediatr Infect Dis J 2002; 21:366-370.
Syrogiannopoulos GA, Lourida AN, Theodoridou MC et al. Dexamethasone therapy
for bacterial meningitis in children: 2- versus 4- day regimen. J Infect Dis
1994; 169:853-858.
Tsukahara H, Haruta T, Todoroki Y, Hiraoka M, Noiri E et al. Oxidant and antioxidant
activities in childhood meningitis. Life Sciences 2002; 71:2797-2806.
Wubbell L, McCracken GH. Management of Bacterial Meningitis: 1998. Pediatrics
in Review 1998; 19:78-84.
