Σιτευτικά κύτταρα και νευρικό σύστημα
Θ. Μπούτσικου
Π. Τρίκκα
Α. Μαλαμίτση- Πούχνερ
Νεογνικό Τμήμα, Β' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών, Αρεταίειο Νοσοκομείο
Υποβλήθηκε: 18/3/2003
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Τα σιτευτικά κύτταρα (σ.κ.) κατανέμονται ευρέως σε διάφορους ιστούς (δέρμα, περιτοναϊκή κοιλότητα, βλεννογόνοι) και παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλομορφία, κατανομή και εύρος λειτουργιών. Στο νευρικό σύστημα ανευρίσκονται, κυρίως, στην αραχνοειδή και τη χοριοειδή μήνιγγα, στο θάλαμο και τον υποθάλαμο, ενώ συγκεντρώνονται γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία όπου, εκτός από την έκκριση μεσολαβητών, υπάρχει και διακυτταρική επικοινωνία μεταξύ σ.κ. και νευρώνων. Η παρουσία των σ.κ. σχετίζεται με φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως με το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, τη διάμεση κυστίτιδα και με διάφορες απομυελινωτικές νόσους. Oι γυναικείες ορμόνες του φύλου επηρεάζουν την αποκοκκίωση των σ.κ., δικαιολογώντας την επίταση των συμπτωμάτων των επώδυνων συνδρόμων σε γυναίκες που βρίσκονται κοντά στην έμμηνο ρύση. Τα σ.κ. παράγουν τον NGF (nerve growth factor), ο οποίος προάγει την αύξησή τους και επάγει την έκκριση ουσιών από αυτά. Σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣκΠ) έχουν ανεβρεθεί σ.κ. στις περιοχές της βλάβης και έχει παρατηρηθεί αύξηση των εκκρινόμενων από αυτά μεσολαβητών στο ΕΝΥ. Η ενεργοποίηση των σ.κ. από τα στρεσσογόνα ερεθίσματα εμπλέκεται στην αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στην παθογένεια της ΣκΠ. Τέλος, προτείνονται πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις που αφορούν στην ΣκΠ μέσω της αναστολής της δραστηριότητας των σ.κ. (Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2003, 50(2): 121-129)
Λέξεις ευρετηριασμού: σιτευτικά κύτταρα, νευρικό σύστημα, ΝGF, Σκλήρυνση κατά Πλάκας.
Τα σιτευτικά κύτταρα (σ.κ.) παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια, πολλαπλές λειτουργίες και ευρεία κατανομή στους ιστούς. Είναι πιο γνωστά για τη συμμετοχή τους σε ανοσολογικές αντιδράσεις που σχετίζονται με την IgE, όπως το άσθμα, η αλλεργία σε τρόφιμα, η αλλεργική ρινίτιδα και η ατοπική δερματίτιδα.[1] Τα σ.κ. βρίσκονται κυρίως σε ιστούς, όπως ο συνδετικός ιστός, ο λεμφικός ιστός, ο βλεννογόνος του εντέρου και το δέρμα. Προέρχονται από έναν κοινό αιμοποιητικό πρόγονο, από τον οποίο αναπτύσσονται διαφορετικοί φαινότυποι, μετά την εγκατάστασή του στους περιφερικούς ιστούς,[2] οι οποίοι ποικίλλουν σημαντικά σε αριθμό, μορφολογία και περιεχόμενο μεσολαβητών3. Η διαφοροποίηση των σ.κ. εξαρτάται και από τα χαρακτηριστικά του τοπικού περιβάλλοντος και την έκφραση του παράγοντα του αρχέγονου κυττάρου (stem cell factor- SCF), ο οποίος αποτελεί βασικό αυξητικό παράγοντα για τα σ.κ.[3]
Στους ανθρώπους τα σ.κ. μπορούν να διακριθούν, ανάλογα με το περιεχόμενό τους, σε πρωτεάσες, σε σ.κ. που περιέχουν χυμάση και τρυπτάση (MCTC) και βρίσκονται στο συνδετικό ιστό και στα σ.κ. που περιέχουν μόνο τρυπτάση (MCT) και βρίσκονται στους βλεννογόνους του σώματος. O υπότυπος (MCC) περιέχει μόνο χυμάση και αποτελεί έναν μικρό πληθυσμό σ.κ. που βρίσκεται στον εντερικό υποβλεννογόνιο χιτώνα και στο βλεννογόνο της ρινός.[4] Εντούτοις, είναι βέβαιο πως η λειτουργική ποικιλότητα των σ.κ. δεν εξαντλείται με την κατάταξή τους σε τρεις μόνο φαινοτύπους, καθώς έχουν βρεθεί διαφορές στη μορφολογία, στο μέγεθος και στο είδος της απάντησης στα ερεθίσματα ακόμη και ανάμεσα σε σ.κ. του ίδιου υποπληθυσμού, που βρίσκονται σε διαφορετική θέση στο ανθρώπινο σώμα.[4]
Τα σ.κ. όπως και τα βασεόφιλα εκφράζουν τον υψηλής συγγένειας υποδοχέα για την IgE (FcεRI). Όταν το σύμπλεγμα αντιγόνου-IgE συνδεθεί με τον υποδοχέα αυτό, ακολουθεί αποκοκκίωση του σ.κ. και παραγωγή κυτταροκινών που επάγουν τη διαδικασία της φλεγμονής. Επιπλέον, η διέγερση των σ.κ. οδηγεί στην απελευθέρωση των προσχηματισμένων ή de novo συντεθειμένων μεσολαβητών, όπως είναι οι αγγειοδραστικές αμίνες (ισταμίνη), οι θειικές πρωτεογλυκάνες (ηπαρίνη, θειική χονδροϊτίνη Ε), η προσταγλανδίνη D2, οι λευκοτριένες, οι πρωτεάσες, οι χυμοκίνες, οι κυτταροκίνες, οι αυξητικοί παράγοντες, κ.ά.3 Ωστόσο, η αποκοκκίωση των σ.κ. μπορεί να είναι αποτέλεσμα διέγερσης με ερεθίσματα διαφορετικά από την IgE, όπως από νευροπεπτίδια,[5] χυμοκίνες,[6] παράσιτα,[7] βακτήρια,[8] τοξίνες,[9] κ.ά.
Αρχικά, η διέγερση των σ.κ. περιλαμβάνει την άμεση απελευθέρωση των προσχηματισμένων μεσολαβητών που τροποποιούν τους γειτονικούς στα σ.κ. ιστούς, δηλαδή της ισταμίνης, των πρωτεογλυκανών, των πρωτεασών και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α (TNF-α). Ακολουθεί η ραγδαία σύνθεση προσταγλανδίνης D2 και λευκοτριενών που συμπληρώνουν τη δράση των αρχικών μεσολαβητών. Στο τελικό στάδιο, που ολοκληρώνεται σε κάποιες ώρες, συντίθενται νέες κυτταροκίνες και χυμοκίνες, οι οποίες θα δράσουν μέσω της συγκέντρωσης και της ενεργοποίησης φλεγμονωδών κυττάρων, όπως των λευκοκυττάρων στο σημείο της αποκοκκίωσης των σ.κ.10 Επομένως, τα σ.κ. συμβάλλουν σημαντικά στην ανοσολογική απάντηση. Συγκεκριμένα, in vivo και in vitro μελέτες έχουν δείξει πως τα σ.κ. είναι ικανά να παράγουν προ- και αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως οι TNF-α, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, GM-CSF, SCF, bFGF, TGF-β, και πολλές χυμοκίνες όπως η ΜIP-1α (macrophage inflammatory protein-1 alpha) και η MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1). Αυτοί οι μεσολαβητές μπορούν να πυροδοτήσουν σύνθετες φλεγμονώδεις απαντήσεις.[10]
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤO ΚΝΣ
Η παρουσία σ.κ. στον ανθρώπινο εγκέφαλο αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Ehrlich το 1879. Σήμερα, έχει πλέον επιβεβαιωθεί πως σ.κ. βρίσκονται στον εγκέφαλο διαφόρων θηλαστικών και πτηνών,[11] ο αριθμός τους είναι περιορισμένος και συγκεντρώνονται κυρίως στην αραχνοειδή και τη χοριοειδή μήνιγγα, στο παρέγχυμα της θαλαμικής και της υποθαλαμικής περιοχής, στη σκληρή μήνιγγα και στο χοριοειδές πλέγμα, όπου συνήθως κατανέμονται γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία.11 Η συσχέτισή τους με τα αιμοφόρα αγγεία εξηγείται από το γεγονός ότι στα πρώτα στάδια ανάπτυξης του εγκεφάλου διέρχονται μέσω αυτών προς την αραχνοειδή και τη χοριοειδή μήνιγγα ως πρόδρομα κύτταρα και συνεχίζουν να παραμένουν κοντά στα αγγεία ακόμη και όταν ωριμάσουν σε σ.κ.[12] κυρίως με τη μορφή σ.κ. του συνδετικού ιστού.[13]
Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα σ.κ. του εγκεφάλου ενδεχομένως διαφέρουν από άλλα σ.κ., παραδείγματος χάριν παρουσιάζουν μειωμένο αριθμό υποδοχέων FcεRI.14 Φαίνεται, επίσης, πως υπάρχει αξιοσημείωτη ποικιλομορφία στον αριθμό και στην κατανομή των σ.κ. του εγκεφάλου ανάμεσα σε διαφορετικά είδη, σε άτομα διαφορετικού φύλου, ακόμη και σε διαφορετικά άτομα του ίδιου φύλου,15 χωρίς να υπάρχει εξήγηση για το φαινόμενο αυτό. Πρόσφατα εδείχθη πως δεν αποικίζουν το ΚΝΣ μόνο προγονικά κύτταρα των σ.κ., αλλά είναι δυνατό και ώριμα σ.κ. να μεταναστεύσουν από το αίμα στον εγκέφαλο.16 O μηχανισμός αυτής της μετανάστευσης δεν είναι γνωστός, αλλά είναι δυνατό να σχετίζεται με την έκκριση χημειοπροσελκυστών των σ.κ., όπως ο SCF και ο NGF.[17,18]
Στο νευρικό σύστημα, εκτός από την έκκριση μεσολαβητών, υπάρχει και διακυτταρική επικοινωνία σ.κ. και νευρώνων.[19] Τα σ.κ. βρίσκονται κοντά στις νευρικές απολήξεις και στους νευρώνες και συμμετέχουν σε διάφορες ιστικές φλεγμονώδεις διαδικασίες. In vitro έχει δειχθεί πως, όταν τα σ.κ. βρεθούν στο ίδιο υλικό καλλιέργειας, αποκτούν επαφή με νευρώνες,[20] ενώ in vivo έχει επιβεβαιωθεί η διακυτταρική επαφή μεταξύ σ.κ. και πεπτιδεργικών νευρώνων.[20]
Oι μηχανισμοί με τους οποίους τα σ.κ. επηρεάζουν το νευρικό ιστό ποικίλλουν. Πολλοί από τους μεσολαβητές που εκκρίνουν τα σ.κ., όπως οι νευροδιαβιβαστές, οι κυτταροκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες των νεύρων, μπορούν να επιδράσουν απευθείας στους γειτονικούς νευρώνες και συχνά εκκρίνονται από τα σ.κ. ως απάντηση σε νευροπεπτίδια χωρίς τη διαδικασία της αποκοκκίωσης.[21]
Διάφορες μελέτες επιβεβαίωσαν πως τα σ.κ. δεν αλληλεπιδρούν μόνο με νευρώνες, αλλά και με νευρογλοιακά κύτταρα.22 Το γεγονός ότι ο SCF παράγεται από τα κύτταρα της νευρογλοίας23 πιθανόν να εξηγεί πως τα σ.κ. επιβιώνουν, διαφοροποιούνται και πολλαπλασιάζονται, όταν καλλιεργούνται μαζί με τα κύτταρα αυτά.
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜOΝΩΔΕΙΣ ΝΕΥΡOΛOΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
Η αλληλεπίδραση μεταξύ σ.κ. και νευρώνων διερευνήθηκε εκτενέστερα στο περιφερικό νευρικό σύστημα, όπου μελετήθηκε η αντίδραση στο τραύμα, στη φλεγμονή και στις μεταβολικές διαταραχές.[24] Πριν από έναν περίπου αιώνα, ο Neumann ανέφερε ότι σ.κ. ανευρίσκονται κοντά σε εγκεφαλικά έμφρακτα, καθώς και στις χαρακτηριστικές πλάκες σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Αργότερα, παρατηρήθηκαν σ.κ. κοντά σε σημεία ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας και σε συφιλιδικές βλάβες.25 Σήμερα είναι γνωστό πως η παρουσία των σ.κ. σχετίζεται με φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως με το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, τη διάμεση κυστίτιδα, τις κεφαλαγίες αγγειακής αιτιολογίας, τις ημικρανίες, τη σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣκΠ)26 και με άλλες απομυελινωτικές νόσους.[27] Επειδή αυτές οι διαταραχές είναι πιο συχνές στις γυναίκες, είναι πιθανό οι γυναικείες ορμόνες του φύλου να παίζουν ρόλο στην παθογένεση των νοσημάτων αυτών μέσω της διαμόρφωσης της δραστηριότητας των σ.κ.28 Εξάλλου, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με διάμεση κυστίτιδα πάσχουν και από άλλες διαταραχές που σχετίζονται με τα σ.κ., όπως οι αλλεργίες. Άρα, είναι πιθανό στα άτομα αυτά να παρατηρείται υπερδραστηριότητα των σ.κ. σε διάφορους ιστούς.
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ, ΓΥΝΑΙΚΕΙΕΣ OΡΜOΝΕΣ ΤOΥ ΦΥΛOΥ ΚΑΙ ΠOΝOΣ
Δύο χαρακτηριστικά επώδυνα φλεγμονώδη σύνδρομα, η διάμεση κυστίτιδα και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, παρουσιάζουν επίταση των συμπτωμάτων τους κατά την περίοδο κοντά στην έμμηνο ρύση.[29] Επομένως, είναι δυνατό οι γυναικείες ορμόνες του φύλου να εμπλέκονται στη διαμόρφωση της έκκρισης των ουσιών που δρουν στους υποδοχείς πόνου από τα σ.κ.[30] αφού βρέθηκε πως τα σ.κ. παρουσιάζουν υψηλής συγγένειας υποδοχείς οιστρογόνων.[31] Επίσης, είναι γνωστό πως αρκετές ουσίες που παράγονται από τα σ.κ. έχουν την ικανότητα να προκαλούν πόνο. Η υψηλότερη επίπτωση αλλοδυνίας (πόνος από ερεθίσματα που κανονικά δεν τον προκαλούν) στο γυναικείο πληθυσμό[32] ενισχύει την πεποίθηση πως οι ορμόνες του φύλου σχετίζονται με τη δραστηριότητα των σ.κ. Η άποψη αυτή στηρίζεται από μελέτες που επιβεβαιώνουν τη δοσοεξαρτώμενη από την οιστραδιόλη διέγερση και έκκριση των σ.κ. Επιπλέον, η ταμοξιφένη, ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων των οιστρογόνων που υπάρχουν στα σ.κ., φάνηκε να εμποδίζει την έκκριση ουσιών από τα σ.κ.[33] Η χορήγηση γυναικείων ορμονών του φύλου σε ωοθηκεκτομηθέντα ποντίκια σχετίστηκε με την αυξημένη διέγερση των υποδοχέων πόνου,[34] ενώ τα ίδια ποντίκια παρουσίαζαν μειωμένη αίσθηση του πόνου περιφερικά, πριν τη χορήγηση των ορμονών αυτών.[32]
O μεταβολισμός της ισταμίνης και η απάντηση σε επώδυνα ερεθίσματα επίσης ποικίλλουν κατά τη διάρκεια του κύκλου,35 ενώ είναι πιθανό τα συμπτώματα της διάμεσης κυστίτιδας να σχετίζονται με την υπερίσχυση του αριθμού των υποδοχέων οιστρογόνων σε σχέση με αυτούς της προγεστερόνης στα σ.κ.36 με αποτέλεσμα η οιστραδιόλη να προάγει την έκκριση ισταμίνης από τα σ.κ.[33]
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΥΞΗΤΙΚOΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΤΩΝ ΝΕΥΡΩΝ (NGF)
To NGF είναι ένα πολυπεπτίδιο με μεγάλου βαθμού γενετική, δομική, ανοσολογική και βιολογική ομολογία μεταξύ διαφορετικών ειδών. Στους ανθρώπους, το NGF είναι ένα διμερές δύο ταυτόσημων υπομονάδων 118 αμινοξέων που συγκρατούνται με μονοσθενείς δεσμούς. Το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τις υπομονάδες εντοπίζεται στο βραχύ άκρο του χρωμοσώματος [1] και κωδικοποιεί ένα πρόδρομο μεγαλύτερο πολυπεπτίδιο, από το οποίο στη συνέχεια προκύπτει το ώριμο NGF.[37] Το ΝGF παράγεται από μια πλειάδα διαφορετικών κυττάρων και αθροίζεται σε διάφορους ιστούς. Στα ποντίκια φαίνεται πως τα σ.κ. του συνδετικού ιστού αποτελούν σημαντική πηγή παραγωγής NGF.[38]
Oι Levi- Montalcini και συν.[39] μελέτησαν την επίδραση του NGF και άλλων νευροτροφινών στη διαφοροποίηση, την επιβίωση και τη λειτουργία των περιφερικών συμπαθητικών και αισθητικών νευρώνων και των χολινεργικών νευρώνων του πρόσθιου εγκεφαλικού κυστιδίου του εμβρύου στο ΚΝΣ και πρότειναν τον πιθανό ρόλο του ΝGF στο αμυντικό σύστημα.40 Oι υποδοχείς του ΝGF εκφράζονται σε διάφορα ανοσολογικά κύτταρα και μετά από ενεργοποίηση ξεκινούν διάφορες ανοσολογικές διεργασίες, όπως η διαφοροποίηση των σιτευτικών και των βασεόφιλων κυττάρων.[41,42]
Μελέτες των επιπέδων του NGF στο πλάσμα και τον ορό σε αλλεργικές νόσους δείχνουν ότι η Τh2-τύπου ηωσινοφιλική αλλεργική φλεγμονή σχετίζεται με την αυξημένη παρουσία ΝGF στην κυκλοφορία.38 Με δεδομένη την αύξηση του ΝGF στον ορό ασθενών με SLE (συστηματικό ερυθηματώδη λύκο)43 και στο ΕΝΥ και στους ιστούς ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας,[44,45] μπορεί να θεωρηθεί ότι το NGF αυξάνεται σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις, στις οποίες επικρατεί ο τύπος Th2. O NGF φαίνεται πως προάγει την αύξηση των αποικιών των σ.κ., τη διαφοροποίησή τους και την απελευθέρωση μεσολαβητών από αυτά, τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματόζωα,[41,46] δρώντας ως ρυθμιστής της φλεγμονώδους διαδικασίας.
Επίσης, τα Τ κύτταρα διεγείρονται από το NGF σε ποντίκια,[47] ενώ τα Β κύτταρα πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται μετά από ερεθισμό με NGF, παράγοντας κατά προτίμηση IgG4.[48] Το NGF, επίσης, προάγει τη διαφοροποίηση των ηωσινόφιλων και των βασεόφιλων από προγονικά κύτταρα στην περιφέρεια.[41] Τα σ.κ. που παρουσιάζουν δομική και λειτουργική αλληλεπίδραση με τους νευρώνες φαίνεται πως είναι ικανά να συνθέτουν, να αποθηκεύουν και να απελευθερώνουν NGF.[49]
Το ΝGF οδηγεί στην αποκοκκίωση των σ.κ. πιο εύκολα από ό,τι άλλα ερεθίσματα, όπως η IgE, η κονκαναβαλίνη Α, ή η ουσία Ρ.39 Στη μελέτη των Horigome και συν.[50] φάνηκε πως η απελευθέρωση μεσολαβητών από τα σ.κ. περιτόναιου ποντικών ήταν ειδική για τον NGF και δεν ανταποκρινόταν στον BDNF (brain-derived growth factor) και στη ΝΤ 3 (neurotrophin 3), άρα δεν αποτελεί γενική ιδιότητα των νευροτροφινών. Η απάντηση δε αυτή καθοριζόταν μέσω του trkA πρωτοογκογονιδίου. Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια 140ΚDa γλυκοπρωτεΐνη που παρουσιάζει δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης, όταν συνδεθεί με το NGF (υποδοχέας trkA).
Το NGF που παράγεται από τα σ.κ. είναι δυνατό να παίζει ρυθμιστικό ρόλο σε παθολογικές διεργασίες άλλων ιστών. Παραδείγματος χάριν, η σχέση μεταξύ NGF και περιφερικού πόνου είναι πιθανό να εμπλέκεται στην υπερευαισθησία των υποδοχέων του πόνου που παρουσιάζουν οι γυναίκες.[28] H υπερέκφραση του NGF προκαλεί υπερτροφία του ΠΝΣ στο δέρμα των ποντικών[51] και αυτό, σε συνδυασμό με παρατηρήσεις ότι το NGF προκαλεί υπεραλγησία σε ποντικούς, δίνει μια πιθανή εξήγηση για τη συσχέτιση μεταξύ του NGF, των σ.κ. και του περιφερικού πόνου.[52] Επομένως, φαίνεται πως το NGF και τα σ.κ. εμπλέκονται στον ερεθισμό των αισθητικών νευρικών απολήξεων, συμμετέχοντας έτσι σε διάφορες επίπονες καταστάσεις του νευρικού συστήματος.
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΠOΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΕΣ ΦΛΕΓΜOΝΩΔΕΙΣ ΝOΣOΙ
Η κατανομή των σ.κ. στις πλάκες σε ασθενείς με ΣκΠ (σκλήρυνση κατά πλάκας), καθώς και τα αυξημένα επίπεδα μεσολαβητών των σ.κ. που βρίσκονται στο ΕΝΥ αυτών των ασθενών, αναδεικνύουν το σημαντικό ρόλο των σ.κ. στην παθογένεση της νόσου. Oι Kruger και συν.[53] έδειξαν πως η παρουσία των σ.κ. σχετίζεται με απομυελινωτικές βλάβες. Τα σ.κ. βρέθηκαν σε στενή συσχέτιση με τα μικρά αγγεία, ενώ λιγότερα ανιχνέυθηκαν στο παρέγχυμα. Oι Ibrahim και συν.54 ανέδειξαν όχι μόνο πως σ.κ. βρίσκονται γύρω και μέσα στις πλάκες ασθενών με ΣκΠ, αλλά και πως μεμονωμένα σ.κ. εντοπίζονται στη φυσιολογική λευκή ουσία. Επίσης, κατέδειξαν πως ο αριθμός των σ.κ. γύρω από τις πλάκες ήταν μικρότερος στις οξείες βλάβες, παρά στις «χρονίως ενεργές» πλάκες, επιβεβαιώνοντας έτσι πως τα σ.κ. αθροίζονται ως συνέπεια της φλεγμονώδους διεργασίας. Η αύξηση του πληθυσμού των σ.κ. που παρατηρείται κοντά στις περιοχές της βλάβης στην ΣκΠ μπορεί να επέρχεται μετά την έκκριση χημειοπροσελκυστών που απελευθερώνονται από κύτταρα, τα οποία συμμετέχουν στη φλεγμονώδη διαδικασία. Υπό αυτό το πρίσμα μελετήθηκε η χυμοκίνη RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted), η οποία αποτελεί ισχυρό χημειοπροσελκυστή των σ.κ.55 Βρέθηκε ότι η RANTES είναι σημαντικά αυξημένη στον εγκεφαλικό ιστό σε περιπτώσεις ΣκΠ.56 Εκτός από τον αριθμό των σ.κ. που αυξάνεται στις περιοχές της βλάβης σε ΣκΠ, έχει παρατηρηθεί και αύξηση των μεσολαβητών που απελευθερώνουν τα σ.κ. στο ΕΝΥ, όπως ο TNFα,[57] ο PF4 (platelet factor 4),[58] ο NGF,[59] η ισταμίνη,[60] κ.ά.
Η αυξημένη επίπτωση των γυναικών που πάσχουν από ΣκΠ μπορεί να εξηγηθεί, τουλάχιστον εν μέρει, από το γεγονός πως η ενεργοποίηση και ο πολλαπλασιασμός των σ.κ. επηρεάζονται από τις ορμόνες του φύλου, όπως προαναφέρθηκε. Επιπλέον, διάφορες μελέτες έδειξαν την καταστροφή της μυελίνης, παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται στα αρχικά στάδια της απομυελίνωσης, η οποία ακολουθεί την αποκοκκίωση των σ.κ. μετά τη συνεργική δράση της οιστραδιόλης και της βασικής πρωτεΐνης της μυελίνης σε αυτά.[61]
Μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν την επίπτωση της ΣκΠ έχουν μελετηθεί η δίαιτα[62] και το stress. Όσον αφορά στη δίαιτα είναι δυνατό να δοθεί μια υποθετική εξήγηση μέσω της λειτουργίας των σ.κ., καθώς είναι γνωστό πως τα αντιγόνα της τροφής μπορούν να πυροδοτήσουν τη διέγερση των σ.κ. και την έκκριση μεσολαβητών από αυτά, προάγοντας έτσι μια ποικιλία φλεγμονοδών απαντήσεων. Η συμμετοχή των στρεσσογόνων ερεθισμάτων στην εξέλιξη της ΣκΠ μπορεί να ερμηνευθεί. Το stress επιδρά στον άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων, οδηγεί στην απελευθέρωση CRH και στην παραγωγή γλυκοκορτικοειδών που καταστέλλουν την ανοσολογική απάντηση. Η CRH που απελευθερώνεται, μεσολαβεί στην ενεργοποίηση των σ.κ. σε συνεργασία με τα νευροπεπτίδια.[63]
Πρόσφατα εδείχθη ότι η ενεργοποίηση των σ.κ. από στρεσσογόνα ερεθίσματα εμπλέκεται στην αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) σε ποντικούς.[64] Αυτή η διαδικασία φάνηκε πως μεσολαβείται από τα σ.κ., αφού δεν παρουσιάστηκε σε περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες απουσίαζαν τα σ.κ., ενώ ενεργοποιημένα σ.κ. βρέθηκαν σε περιοχές με αυξημένη διαπερατότητα του ΑΕΦ. Eπιπλέον, η δινατριούχος χρωμογλυκίνη, που είναι σταθεροποιητής των σ.κ., ανέστειλε την ενεργοποίησή τους και τη διαπερατότητα του ΑΕΦ. Η επίπτωση της πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (ΕΑΕ), η οποία αποτελεί μοντέλο της ΣκΠ σε πειραματόζωα, σε νεογνά ποντικών που αποχωρίστηκαν από τη μητέρα τους ήταν αυξημένη, ενώ το stress που προκλήθηκε από τον αποχωρισμό μητέρας - νεογνού ποντικών είχε ως αποτέλεσμα αλλαγές στα επίπεδα του NGF και στην κατανομή των σ.κ. στον εγκέφαλό τους.[65] Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν την υπόθεση της εμπλοκής των σ.κ. μέσω του stress στην ανάπτυξη της ΣκΠ.
Η συγκέντρωση φλεγμονωδών κυττάρων και ουσιών στο ΚΝΣ κατά την εξέλιξη της ΣκΠ περιλαμβάνει τέσσερις παραμέτρους, οι οποίες θα εξετασθούν αναλυτικά στη συνέχεια και σχετίζονται άμεσα με τη λειτουργία των σ.κ. Πρώτον, επηρεάζεται ο ΑΕΦ.[66] Ανάμεσα στους μεσολαβητές των σ.κ. που συμμετέχουν στην αλλαγή της διαπερατότητας του ΑΕΦ, οι πιο δραστικοί είναι η ισταμίνη,[60] ο TNFα[67] και η τρυπτάση.[68] Δεύτερον, τα λευκοκύτταρα συγκεντρώνονται στο σημείο της φλεγμονής, αφού αρχικά κινηθούν κατά μήκος του ενδοθηλίου και στη συνέχεια προσκολληθούν σε αυτό και εξαγγειωθούν.[69] Τα σ.κ. συμμετέχουν στη διαδικασία αυτή μέσω της παραγωγής ισταμίνης,[70] χυμοκινών,[71] τρυπτάσης,[72] και TNFα και IL-1,[73] τα οποία προάγουν την έκφραση ενδοθηλιακών μορίων προσκόλλησης, όπως τα VCAM-1 και ICAM-1, ρυθμίζοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Τρίτον, τα σ.κ. δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα.[74] Στην περίπτωση της ΣκΠ η εκφύλιση της μυελίνης έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση αντιγόνων. Τα αντιγόνα αυτά προσλαμβάνονται από τα σ.κ. και παρουσιάζονται στα Τ λεμφοκύτταρα, προάγοντας έτσι τη διαδικασία της φλεγμονής. Τέταρτον, τα σ.κ. συμμετέχουν απευθείας στην καταστροφή της μυελίνης και των νευρωνικών κυττάρων που λαμβάνει χώρα στην ΣκΠ. Τα σ.κ. φαίνεται πως αποκοκκιώνονται ως απάντηση στην ΜΒΡ (myelin basic protein), οδηγώντας σε in vitro απομυελίνωση.[61] Η διαδικασία αυτή μεσολαβείται από πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία είναι ικανά να εκφυλίσουν τη μυελίνη in vitro. Προϊόντα των σ.κ. φαίνεται πως εμπλέκονται στην καταστροφή των νευρώνων και των αξόνων.[75] Επιπλέον, η ισταμίνη που παράγεται από τα σ.κ. έχει τη δυνατότητα να μεσολαβεί στη διαδικασία του κυτταρικού θανάτου, προκαλώντας εκτεταμένη συναπτική δραστηριότητα.[76]
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚOΙ ΣΤOΧOΙ
Με δεδομένη την ποικιλία των μεσολαβητών και των παθογενετικών μηχανισμών με τους οποίους δρουν τα σ.κ. στην ΣκΠ, υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στα σ.κ.. Έτσι, θα πρέπει να γίνει προσπάθεια να μειωθεί ο αριθμός τους στο ΚΝΣ, να εμποδισθεί η αποκοκκίωσή τους, να ανασταλεί η δράση των απελευθερούμενων μεσολαβητών, ή να ανασταλεί η εγκατάστασή τους στο ΚΝΣ. Η μείωση του αριθμού των σ.κ. μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση ειδικών για τα σ.κ. κυτοτοξικών φαρμάκων. Μετά από αντίστοιχα πειράματα σε ζώα αναπτύχθηκε και για τους ανθρώπους μια χιμαιρική πρωτεΐνη που προάγει την απόπτωση ειδικά των σ.κ. και των βασεόφιλων.[77] Ωστόσο, υπάρχει πάντα ο κίνδυνος λοιμώξεων λόγω της συστηματικής καταστροφής των σ.κ.8 Η χρησιμοποίηση σταθεροποιητών των σ.κ., όπως το χρωμογλυκονικό νάτριο, εμποδίζει την αποκοκκίωσή τους και εφαρμόζεται ήδη στις αλλεργικές παθήσεις. Η ουσία αυτή φαίνεται πως εμποδίζει την αύξηση της διαπερατότητας του ΑΕΦ που προκύπτει μετά από stress σε ποντικούς. Πολλά φλαβονοειδή φαίνεται πως είναι αποτελεσματικά στην παρεμπόδιση της ενεργοποίησης των σ.κ. και ίσως έχουν κάποιες θεραπευτικές δυνατότητες.[78]
Μία άλλη στρατηγική είναι η εξάλειψη των μεσολαβητών που απελευθερώνονται από τα σ.κ. Για την παθογένεια της ΣκΠ δεν ευθύνεται μόνο ένας μεσολαβητής. Ωστόσο, η αναστολή της δράσης της ισταμίνης και της σεροτονίνης μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική, όπως δείχνουν αντίστοιχες μελέτες σε ζώα.[79] Τέλος, η παρεμπόδιση της μετανάστευσης των σ.κ. στο ΚΝΣ μπορεί να επιτευχθεί με την αναστολή των κυττάρων προσκόλλησης και των χυμοκινών. Εντούτοις, με αυτήν τη μέθοδο αναστέλλεται και η είσοδος των λεμφοκυττάρων και των μονοκυττάρων στο ΚΝΣ. Η αναστολή της σύνθεσης του SCF θα ήταν πιο εξειδικευμένη για τα σ.κ., αλλά δεν έχει ακόμα δοκιμασθεί στις φλεγμονώδεις νόσους του ΚΝΣ.[20] Βέβαια οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που αφορούν στα σ.κ. δεν αποτελούν τον κύριο στόχο στη θεραπεία της ΣκΠ.
Επομένως, είναι σαφές ότι τα σ.κ. παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια και ποικίλες ιδιότητες, και εμπλέκονται σαφώς όχι μόνο σε αλλεργικές νόσους, αλλά και στις φλεγμονώδεις διαδικασίες που χαρακτηρίζουν ορισμένες παθήσεις του νευρικού συστήματος, μέσω της παραγωγής ουσιών αλλά και πολύπλοκων διακυτταρικών αλληλεπιδράσεων.
Mast cells in the nervous system
T. Boutsikou, P. Trikka, A. Malamitsi- Puchner
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2003, 50(2):121-129)
Mast cells are found in various tissues (skin, peritoneal cavity and mucosa) and present multifunctional properties. In the nervous system they are mainly encountered in the leptomeninges, thalamus, hypothalamus and around cerebral blood vessels. There, mast cells secrete a variety of mediators and interact with neurons. Mast cells are implicated in inflammatory disorders i.e. irritable bowel syndrome, interstitial cystitis and several demyelinating diseases. Female sex hormones affect the degranulation of mast cells, enhancing pain perimenstrually in patients with the above painful syndromes. Mast cells produce NGF (nerve growth factor), which promotes their growth as well as secretion of mediators. Mast cells have been detected in the lesions of patients with multiple sclerosis and are responsible for the increased levels of mediators in the CSF. The stress-induced activation of mast cells is implicated in the increased permeability of the blood-brain barrier and the pathogenesis of multiple sclerosis. Lastly, possible therapeutic approaches concerning multiple sclerosis through inhibition of mast cell activity have been proposed.
Key words: mast cells, nervous system, NGF, multiple sclerosis.
ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Κrishnaswamy G, Kelley J, Johnson D, Youngberg G, Stone W, Huang SK, et al. The human mast cell: functions in physiology and disease. Front Biosci 2001, 6:D1109-D1127.
2. Kirshenbaum AS, Goff JP, Semere T, Foster B, Scott LM, Metcalfe DD. Demonstration that human mast cells arise from a progenitor cell population that is CD34(+), c-kit(+) and expresses aminopeptidase N (CD13). Blood 1999, 94:2333-2342.
3. Metcalfe DD, Bram D, Mekori YA. Mast cells. Physiol Rev 1997, 77:1033-1079.
4. Welle M. Development, significance and heterogeneity of mast cells with particular regard to the mast cell-specific proteases chymase and tryptase. J Leukoc Biol 1997, 61:233-245.
5. Cocchiara R, Albegianni G, Lampiasi N, Bongiovanni A, Azzolina A, Geraci D. Histamine and tumor necrosis factor-alpha production from purified rat brain mast cells mediated by substance P. Neuro-Report 1999, 10:575-578.
6. Kaplan AP. Chemokines, chemokine receptors and allergy. Int Arch Allergy Immunol 2001, 124:423-431.
7. Birdi M, Vouldoukis I, Mossalayi MD, Debre' P, Guillosson JJ, Mazier D, et al. Evidence for direct interaction between mast cells and Leishmania parasites. Parasite Immunol 1997, 19:475-483.
8. Feger F, Varadaradjalou S, Gao Z, Abraham SN, Arock M. The role of mast cells in host defense and their subversion by bacterial pathogens. Trends Immunol 2002, 23:151-158.
9. Ackermann L, Pelkonen J, Harvima IT. Staphylococcal enterotoxin B inhibits the production of interleukin-4 in a human mast-cell line HMC-1. Immunol 1998, 94:247-252.
10. Zappulla JP, Arock M, Mars LT, Liblau RS. Mast cells: new targets for multiple sclerosis therapy? J Immunol 2002, 131: 5-20.
11. Silver R, Silverman AJ, Vitkovic L, Lederhendler II. Mast cells in the brain: evidence and functional significance. Trends Neurol Sci 1996, 19:25-31.
12. Lambracht-Hall M, Dimitriadou V, Theoharides TC. Migration of mast cells in the developing rat brain. Dev Brain Res 1990, 56:151-159.
13. Brenner T, Soffer D, Shalit M, Levi- Schaffer F. Mast cells in experimental allergic encephalomyelitis: characterization, distribution in the CNS and in vitro activation by myelin basic protein and neuropeptides. J Neurol Sci 1994, 122:210-213.
14. Shanas U, Bhasin R, Sutherland AK, Silverman AJ, Silver R. Brain mast cells lack the c-kit receptor: immunocytochemical evidence. J Immunol 1998, 90:207-211.
15. Bebo BF, Lee CH, Orr EL, Linthicum DS. Mast cell-derived histamine and tumor necrosis factor: differences between SJL/J and BALB/c inbred strains of mice. Immunol Cell Biol 1996a, 74:225-230.
16. Silverman AJ, Sutherland AK, Wilhelm M, Silver R. Mast cells migrate from the blood to brain. J Neurosci 2000, 20:401-408.
17. Meininger CJ, Yano H, Rottapel R, Bernstein A, Zsebo KM, Zetter BR. The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant. Blood 1992, 79:958-963.
18. Sawada J, Itakura A, Tanaka A, Furusaka T, Matsuda H. Nerve growth factor functions as a chemoattractant for mast cells through both mitogen- activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathways. Blood 2000, 95:2052-2058.
19. Bauer O, Razin E. Mast cell-nerve interactions. News Physiol Sci 2000, 15:213-218.
20. Rozniecki JJ, Dimitriadou V, Lambracht-Hall M, Pang X, Theoharides TC. Morphological and functional demonstration of rat dura mater mast cell-neuron interactions in vitro and in vivo. Brain Res 1999, 849:1-15.
21. Gagari E, Tsai M, Lantz CS, Fox LG, Galli SJ. Differential release of mast cell interleukin-6 via c-kit. Blood 1997, 89:2654-2663.
22. Shalit M, Brenner T, Shohami E, Levi- Schaffer F. Interaction between mast cells and glial cells: an in vitro study. J Neuroimmunol 1993, 43:195-199.
23. Zhang SC, Fedoroff S. Cellular localization of stem cell factor and c-kit receptor in the mouse nervous system. J Neurosci Res 1997, 47:1-15.
24. Johnson D, Krenger W. Interactions of mast cells with the nervous system- recent advances. Neurochem Res 1992, 17:939-951.
25. Olsson Y. Mast cells in the nervous system. Int Rev Cytol 1968, 24:27-70.
26. Theoharides TC, Sant GR, El-Mansoury M, Letourneau R, Ucci Jr. AA, Meares Jr. EM. Activation of bladder mast cells in interstitial cystitis: A light and electron microscopic study. J Urol 1995, 153:629-636.
27. Knorr-Held S, Meier C. Mast cells in human polyneuropathies: Their density and regional distribution. Clin Neuropathol 1990, 9:121-124.
28. Dines KC, Powell HC. Mast cells interactions with the nervous system: Relationship to mechanisms of disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997, 56(6):627-640.
29. Pang X, Boucher W, Triandafilopoulos G, Theoharides TC. Mast cell and substance P-positive nerve involvement in a patient with both irritable bowel syndrome and interstitial cystitis. Urology 1996, 47:426-438.
30. Amann R, Schuligoi R, Herzeg G, Donnerer J. Intraplantar injection of nerve growth factor into rat hind paw: Local edema and effects on thermal nociceptive threshold. Pain 1996, 64:323-329.
31. Zhao XJ, McKerr G, Dong Z, Higgins CA, Carson J, Yang ZQ, et al. Expression of estrogen and progesterone receptors by mast cells alone, but not lymphocytes, macrophages or other immune cells in human upper airways. Thorax 2001, 56:205-211.
32. Coyle DE, Sehlhorst CS, Behbehani MM. Intact female rats are more susceptible to the development of tactile allodynia than ovariectomized rats following partial sciatic nerve ligation (PSNL). Neurosci Lett 1996, 203:37-40.
33. Vliagoftis H, Dimitriadou V, Boucher W, et al. Estradiol augments while tamoxifen inhibits rat mast cell secretion. Int Arch Allergy Immunol 1992, 98:398-409.
34. Frye CA, Bock BC, Kanarek RB. Hormonal milieu affects tailflick latency in female rats and may be attenuated by access to sucrose. Physiol Behav1992, 52:699-706.
35. Martinez-G_mez M, Cruz Y, Salas M, Hudson R, Pacheco P. Assessing pain threshold in the rat: Changes with estrus and time of day. Physiol Behav 1994, 55:651-657.
36. Letourneau R, Pang X, Sant GR, Theoharides TC. Intragranular activation of bladder mast cells and their association with nerve process in interstitial cystitis. Br J Urol 1996, 77:41-54.
37. Aloe L, Bracci-Laudiero L, Bonini S, Manni L. The expanding role of nerve growth factor: From neurotrophic activity to immunologic diseases. Allergy 1997, 52:883-894.
38. Bonini S, Lambiase A, Bonini S, Levi-Schaffer F, Aloe L. Nerve growth factor: An important molecule in allergic inflammation and tissue remodeling. Int Arch Allergy Immunol 1999, 118:159-162.
39. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. Science 1987, 237:1154-1162.
40. Levi-Montalcini R, Aloe L, Alleva E. A role for nerve growth factor in nervous, endocrine and immune systems. Prog Neuroendocrinoimmunol 1990, 1:1-10.
41. Matsuda H, Coughlin MD, Bienenstock J, Denburg JA. Nerve growth factor promotes human hemopoietic colony growth and differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:6508-6512.
42. Bischoff SC, Dahinden CA. Effect of nerve growth factor on the release of inflammatory mediators by mature, human basophils. Blood 1992, 97:2662-2669.
43. Bracci-Laudiero L, Aloe L, Levi-Montalcini R, Galeazzi M, Schilter D, Scully JL, et al. Increased levels of NGF in sera of systemic lupus erythematosus patients. Neuroreport 1993, 4:563-565.
44. Tuveri MA, Passiu G, Mathieu A, Aloe L. Nerve growth factor and mast cell distribution in the skin of patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1993, 11:319-322.
45. Bracci-Laudiero L, Aloe L, Levi-Montalcini R, Buttinelli C, Schilter D, Gilessen S, et al. Multiple sclerosis patients express increased levels of B-nerve growth factor in cerebrospinal fluid. Neurosci Lett 1992, 147:9-12.
46. Horigome K, Bullock ED, Johnson EM. Effects of nerve growth factor on rat peritoneal mast cells J Biol Chem 1994, 269:2695-2702.
47. Ehrhard PB, Erb P, Graumann U, Otten U. Expression of nerve growth factor and nerve growth factor receptor tyrosine kinase trk in activated CD4+T cell clones. Proc Natl Acad Sci USA 1993, 90:10984-10988.
48. Nilsson G, Forsberg- Nilsson K, Xiang Z, Hallbook F, Nilsson K, Metcalfe DD. Human mast cell express functional TrkA and are a source of nerve growth factor. Eur J Immunol 1997, 27:2295-2301.
49. Leon A, Buriani A, Dal Toso R, Fabris M, Romanello S, Aloe L, et al. Mast cells synthesize, store and release nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91:3739-3743.
50. Horigome K, Pryor JC, Bullock ED, Johnson EM Jr. Mediator release from mast cells by nerve growth factor. Neurotrophin specificity and receptor mediation. J Biol Chem 1993, 268(20):14881-14887.
51. Albers KM, Wright DE, Davis BM. Over-expression of nerve growth factor in epidermis of transgenic mice causes hypertrophy of the peripheral nervous system. J Neurosci 1994, 14:1422-1432.
52. Woolf CJ, Ma QP, Allchorne A, Poole S. Peripheral cell types contributing to the hyperalgesic action of nerve growth factor in inflammation. J Neurosci 1996, 16:2716-2723.
53. Kruger PG, Bo L, Myhr KM, Karlsen AE, Taule A, Nyland HI, et al. Mast cells and multiple sclerosis: a light and electron microscopic study of mast cells in multiple sclerosis emphasizing staining procedures. Acta Neurol Scand 1990, 81:31-36.
54. Ibrahim MZ, Reder T, Lawand R, Takash W, Shallouh-Khatib S. The mast cells of multiple sclerosis brain. J Neuroimmunol 1996, 70:131-138.
55. Conti P, Reale M, Barbacane RC, Letourneau R, Theoharides TC. Intramuscular injection of hrRANTES causes mast cell recruitment and increased transcription of histidine decarboxylase in mice: lack of effects in genetically mast cell-deficient W/W mice. FASEB J 1998, 12:1693-1700.
56. Boven LA, Montagne L, Nottet HS, De Groot CJ. Macrophage inflammatory protein-1 alpha (MIP-1 alpha), MIP-1 beta and RANTES mRNA semiquantification and protein expression in active demyelinating multiple sclerosis (MS) lesions. Clin Exp Immunol 2000, 122:257-263.
57. Tsukuda N, Matsuda M, Miyagi K, Yangisawa N. Increased levels of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and tumor necrosis factor receptor in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Neurology 1993, 43:2679-2682.
58. Cananzi AR, Ferro-Milone F, Grigoletto F, Toldo M, Meneghini F, Bortolon F, et al. relevance of platelet factor four (PF4) plasma levels in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1987, 76:79-85.
59. Landiero LB, Aloe L, Levi-Montalcini R, Buttinelli C, Schilter D, Gillessen S, et al. Multiple sclerosis patients express increased levels of beta-nerve growth factor in cerebrospinal fluid. Neurosci Lett 1992, 147:9-12.
60. Tuomisto L, Kilpelailen H, Riekkinen P. Histamine and histamine-N-methyltransferase in the CSF of patients with multiple sclerosis. Agents Actions 1983, 13:255-257.
61. Theoharides TC, Dimitriadou V, Letourneau R, Rozniecki JJ, Vliagoftis H, Boucher W. Synergistic action of estradiol and myelin basic protein on mast cell secretion and brain myelin changes resembling early stages of demyelination. Neuroscience 1993, 57:861-871.
62. Lauer K. Diet and multiple sclerosis. Neurology 1997, 49:S55-S61.
63. Theoharides TC. Mast cells and stress. A psychoneuroimmunological perspective. J Clin Psychopharmacol 2002, 22:103-108.
64. Esposito P, Gheorghe D, Kandere K, Pang X, Connolly R, Jacobson S, et al. Acute stress increases permeability of the blood-brain barrier through activation of brain mast cells. Brain Res 2001, 888:117-127.
65. Manni L, Micera A, Pistillo L, Aloe L. Neonatal handling in EAE-susceptible rats alters NGF and mast cell distribution in the brain. Int J Dev Neurosci 1998, 16:1-8.
66. Kermode AG, Thompson AJ, Tofts P, MacManus DG, Kendall BE, Kingsley DP, et al. Breakdown of the blood-brain barrier precedes symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis. Brain 1990, 113:1477-1489.
67. Carrieri PB, Provitera V, De Rosa T, Tartaglia G, Gorga F, Perrella O. Profile of cerebrospinal fluid and serum cytokines in patients with relapsing- remitting multiple sclerosis: a correlation with clinical activity. Immunopharmacol Immunotoxicol 1998, 20:373-382.
68. Imamura T, Dubin A, Moore W, Tanaka R, Travis J. Induction of vascular permeability enhancement by human tryptase: dependence on activation of prekallikrein and direct release of bradykinin from kininogens. Lab Invest 1996, 74:861-870
69. Kubes P, Ward PA. Leukocyte recruitment and the acute inflammatory response. Brain Pathol 2000, 10:127-135.
70. Ley K. Histamine can induce leykocyte rolling in rat mesenteric venules. Am J Physiol 1994, 267:H1017-H1023.
71. Middel P, Thelen P, Blaschke S, Polzien F, Reich K, Blaschke V, et al. Expression of the T-cell chemoattractant lymphotactin in CrohnΥs disease. Am J Pathol 2001a, 159:1751-1761.
72. Molino M, Barnathan ES, Numerof R, Clark J, Dreyer M, Cumashi A, et al. Interactions of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR-2. J Biol Chem 1997, 272:4043-4049.
73. Meng H, Tonnesen MG, Marchese MJ, Clark RA, Bahou WF, Gruber BL. Mast cells are potent regulators of endothelial cell adhesion molecule ICAM-1 and VCAM-1 expression. J Cell Physiol 1995, 165:40-53.
74. Poncet P, Arock M, David B. MHC class II-dependent activation of CD4+T cell hybridomas by human mast cells through superantigen presentation. J Leukoc Biol 1999, 66:105-112.
75. Purcell WM, Atterwill CK. Mast cells in neuroimmune function: neurotoxicological and neuropharmacological perspectives. Neurochem Res 1995, 20:521-532.
76. Skaper SD, Facci L, Kee WJ, Strijbos PJ. Potentiation by histamine of synaptically mediated excitotoxicity in cultured hippocampal neurons: a possible role for mast cells. J Neurochem 1996, 76:47-55.
77. Belostotsky R, Lorberboum-Galsky H. Apoptosis-inducing human-origin Fcepsilon-Bak chimeric proteins for targeted elimination of mast cells and basophils: a new approach for allergy treatment. J Immunol 2001, 167:4719-4728.
78. Middleton Jr E, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease and cancer. Pharmacol Rev 2000, 52:673-751.
79. Dimitriadou V, Pang X, Theoharides TC. Hydroxyzine inhibits experimental allergic encephalomyelitis (EAE) and associated brain mast cell activation. Int J Immunopharmacol 2000, 22:673-684.
