Μελέτη φάσης III για το Pivlaz (09/06/08)

<<< Προηγούμενη σελίδα

 

Ξεκίνησε η μελέτη φάσης ΙΙΙ για το Pivlaz® (clazosentan) για να δείξει την πρόληψη της σχετιζόμενης με τον αγγειόσπασμο νοσηρότητας και θνητότητας παντός αιτίας μετά από ανευρυσμική υποαραχνοειδή αιμορραγία.
Η Actelion Ltd (SWX: ATLN) ανακοίνωσε την έναρξη της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, CONSCIOUS-2, για το Pivlaz® (Clazosentan), έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων της ενδοθηλίνης. Η μελέτη έχει σχεδιαστεί για να εκτιμήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Pivlaz στη μείωση της νοσηρότητας που σχετίζεται με τον αγγειόσπασμο και της θνητότητας παντός αιτίας μετά από ανευρυσματική υπαραχνοειδή αιμορραγία (aSAH). Σε προηγούμενες μελέτες, η χρήση του Pivlaz σχετίστηκε με έως και 65% μείωση του αγγειόσπασμου, μία παρατεταμένη σύσπαση των αγγείων του εγκεφάλου.
«Ο αγγειόσπασμος είναι ένα σημαντικό πρόβλημα σε ασθενείς με ανευρυσματική υποαραχνοειδή αιμορραγία. Ο αγγειόσπασμος είναι μη προβλέψιμος και αποτελεί τη βασικότερη θεραπεύσιμη αιτία αναπηρίας και θανάτου» είπε ο Neal Kassell, M.D., καθηγητής και πρόεδρος του τμήματος νευροχειρουργικής του πανεπιστημίου της Virginia, στο Charlottesville, καθώς επίσης και πρόεδρος της Επιστημονικής Επιτροπής (Steering Committee) της μελέτης CONSCIOUS-2 (Clazosentan to Overcome Neurological iSChemia and Infarct OccUring after Subarachnoid hemorrhage).
Ο Δρ. Kassell κατέληξε: «Αναμένεται ότι η μείωση στην εμφάνιση του αγγειόσπασμου θα μεταφραστεί σε κλινικό όφελος. Η μελέτη CONSCIOUS-2 έχει σχεδιαστεί ειδικά για να δείξει αυτό το όφελος».
Κάθε χρόνο, πάνω από 80.000 άτομα στην Ε.Ε., τις Η.Π.Α. και την Ιαπωνία εμφανίζουν aSAH με αιφνίδια αιμορραγία στο χώρο περιεγκεφαλικά[1]. Δύο από τους τρεις ασθενείς που πάσχουν από Asah κινδυνεύουν να εμφανίσουν αγγειόσπασμο[2]. Οι επιλογές πρόληψης και θεραπείας για τον αγγειόσπασμο είναι περιορισμένες και αν μείνουν αθεράπευτες, ένας στους πέντε ασθενείς θα εμφανίσει μόνιμη αναπηρία ή θάνατο[2]. Σε προηγούμενες μελέτες, η χρήση του Pivlaz σχετίστηκε με σημαντική μείωση στην επίπτωση του αγγειόσπασμου[3].

Προηγούμενες μελέτες που υποστηρίζουν την CONSCIOUS-2
Η μελέτη CONSCIOUS-2 ακολουθεί την CONSCIOUS-1, μελέτη φάσης ΙΙb καθορισμού του δοσολογικού σχήματος. Η CONSCIOUS-1 έδειξε ότι το Pivlaz μείωσε σημαντικά την εμφάνιση μέτριου ή σοβαρού εγκεφαλικού αγγειόσπασμου, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο3. Η CONSCIOUS-2 στη συνέχεια θα αξιολογήσει τα κλινικά οφέλη του Pivlaz μέσω του πρωτεύοντος τελικού σημείου της νοσηρότητας που σχετίζεται με τον αγγειόσπασμο και της θνητότητας παντός αιτίας, που περιλαμβάνει τη νευρολογική επιδείνωση, τα νέα εγκεφαλικά έμφρακτα, την εισαγωγή θεραπείας διάσωσης από τον αγγειόσπασμο και το θάνατο παντός αιτίας.
Η CONSCIOUS-2 είναι μια συνολική μελέτη και θα περιλαμβάνει τουλάχιστον 765 ασθενείς από περισσότερα από 100 κέντρα, τυχαιοποιημένους 2:1 ώστε να λάβουν είτε 5 mg/ώρα Pivlaz είτε εικονικό φάρμακο. Τα κέντρα προέρχονται από περισσότερες από 25 χώρες στην Ευρώπη, τον Καναδά, την Ασία, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία. Οι συζητήσεις με τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA) βρίσκονται σε εξέλιξη. Αναμένεται να συμπεριληφθούν 24 επιπλέον κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Τα αποτελέσματα της μελέτης μπορεί να είναι διαθέσιμα από το πρώτο κιόλας μισό του 2009.
Για να μπορέσει να γίνει μια πραγματική εκτίμηση της θετικής επίδρασης στη νοσηρότητα που σχετίζεται με τον αγγειόσπασμο και τη θνητότητα παντός αιτίας, οι ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη CONSCIOUS-2 θα αποτελούν ένα καλά ορισμένο, ομοιογενή πληθυσμό, αποτελούμενο από τους ασθενείς εκείνους με ανεύρυσμα που έχει διορθωθεί χειρουργικά με χρήση clip (διασφάλιση του ανευρύσματος με χειρουργικά μέσα).
Η μελέτη CONSCIOUS-2 θα ερευνήσει επίσης την επίδραση του Pivlaz στην εκτεταμένη κλίμακα αποτελεσμάτων της Γλασκόβης (GOSE) στους τρεις μήνες ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η εκτίμηση της πιθανής επίδρασης του Pivlaz στην καθιερωμένη και αναγνωρισμένη GOSE θα προσφέρει επιπλέον υποστήριξη για την κλινική σημασία του επιλεγμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου.

Πλήρης αξιολόγηση οφελών και κινδύνων
Σε προηγούμενες μελέτες σε ασθενείς με ανευρυσματική υποαραχνοειδή αιμορραγία (aSAH), η χρήση του clazosentan σχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση, έναντι του εικονικού φαρμάκου, ανεπιθύμητων ενεργειών όπως είναι η κατακράτηση υγρών, η οποία τεκμηριώνεται επίσης από το μεγάλο αριθμό των πνευμονικών επιπλοκών, και η υπόταση, έναντι του εικονικού φαρμάκου, και κυρίως όταν το clazosentan συγχορηγούνταν με nimodipine.
Επομένως, πέρα από την τυπική αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών εν γένει, η μελέτη έχει ειδικά πρωτόκολλα για την πλήρη εκτίμηση της ασφάλειας του Pivlaz, συμπεριλαμβανομένων ειδικών για την κάθε τάξη επιδράσεων, για παράδειγμα κατακράτηση υγρών που παρατηρήθηκε προηγουμένως με τους εκλεκτικούς Α-ανταγωνιστές του υποδοχέα της ενδοθηλίνης. Έχουν, επίσης, συνταχθεί ειδικές οδηγίες αντιμετώπισης ασθενών προκειμένου να ικανοποιηθούν επαρκώς αυτές οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την ανευρυσματική SAH (aSAH)
Το εγκεφαλικό ανεύρυσμα αναφέρεται σε ένα αιμοφόρο αγγείο μέσα στον εγκέφαλο, το οποίο εξασθενεί με την πάροδο του χρόνου και υφίσταται διαπλάτυνση. Αυτό συνήθως συμβαίνει στις συμβολές των μεγάλων αρτηριών στη βάση του εγκεφάλου. Όσο εξασθενεί το αιμοφόρο αγγείο, ξεκινά να φουσκώνει σαν μπαλόνι. Όσο περισσότερο μεγαλώνει το μπαλόνι, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος να σπάσει, οδηγώντας σε αιμορραγία στον υποαραχνοειδή χώρο (μεμβρανοειδής χώρος που περικλείει τον εγκέφαλο). Πάνω από το ένα τέταρτο των ατόμων (27%) πεθαίνουν μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά από ανευρυσματική υποαραχνοειδή αιμορραγία χωρίς θεραπεία. Το 50% των ανευρυσμάτων αιμορραγεί και πάλι εντός των πρώτων έξι εβδομάδων και σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς πεθαίνουν μετά από τη δεύτερη αιμορραγία και 20% επιπλέον μένουν ανάπηροι. Συνήθως απαιτείται ενδοαγγειακό σπείραμα ή χειρουργική επιδιόρθωση με clip προκειμένου να αντιμετωπιστεί το ανεύρυσμα ώστε να σταματήσει η αιμορραγία και να προληφθούν επιπλέον επεισόδια.

Σχετικά με τον εγκεφαλικό αγγειόσπασμο μετά από aSAH
Ο αγγειόσπασμος (μη ελεγχόμενη στένωση) των αιμοφόρων αγγείων του εγκεφάλου αποτελεί μια δυνητική επιπλοκή που ακολουθεί το aSAH, επειδή η έλλειψη παροχής αίματος στον εγκέφαλο μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλική ισχαιμία και έμφραγμα. Ο αγγειόσπασμος είναι μη προβλέψιμος και παρουσιάστηκε σε πάνω από 67% μη θεραπευμένων ασθενών, με αγγειογραφία τη στιγμή του μέγιστου σπασμού γύρω στο τέλος της πρώτης εβδομάδας. Ο συμπτωματικός αγγειόσπασμος ή καθυστερημένο ισχαιμικό νευρολογικό έλλειμμα (DIND) επηρεάζει περίπου το ένα τρίτο. Η ποσότητα του αίματος που εντοπίστηκε στην αξονική τομογραφία κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για τον αγγειόσπασμο.
Σχετικά με την ενδοθηλίνη και τον αγγειόσπασμο
Μετά από το αρχικό αιμορραγικό επεισόδιο, το αίμα προοδευτικά κινείται προς τον εγκέφαλο ρυθμίζοντας προς τα πάνω και με ακρίβεια την απελευθέρωση ενδοθηλίνης στον υποαραχνοειδή χώρο. Η ενδοθηλίνη είναι ένας ισχυρός και εμμένων αγγειοσυστολικός και προ-φλεγμονώδης διαμεσολαβητής, που παράγεται από το ενδοθήλιο στο τοίχωμα των αγγείων των εγκεφαλικών αρτηριών. Η ενδοθηλίνη διαμεσολαβεί για τον αγγειόσπασμο στο εγκεφαλικό αγγειακό σύστημα και κατά αυτό τον τρόπο δικαιολογεί τη χρήση του Pivlaz, ενός ενδοφλέβιου ανταγωνιστή του υποδοχέα της ενδοθηλίνης, για την πρόληψη του αγγειόσπασμου. Μετά από aSAH, έχουν εμφανιστεί αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, ειδικά σε εκείνους τους ασθενείς που εμφανίζουν αγγειόσπασμο.

Σχετικά με το Pivlaz® (clazosentan)
Το Pivlaz® είναι ένας ενδοφλέβιος ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA). Το Pivlaz® αναπτύχθηκε για οξεία βραχυχρόνια ενδοφλέβια χρήση και έχει την ικανότητα να διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Το Pivlaz® αποκλείει τη δέσμευση της ενδοθηλίνης στους υποδοχείς της. Αποκλείοντας την ενδοθηλίνη στα προ-κλινικά μοντέλα, το PivlazR προλαμβάνει τόσο τη φλεγμονή όσο και την αγγειοσυστολή, που είναι γνωστό ότι προκαλεί αγγειόσπασμο μετά από aSAH.

Σχετικά με την CONSCIOUS-2
Η CONSCIOUS-2 (Clazosentan to Overcome Neurological iSChemia and Infarct OccUrring after Subarachnoid hemorrhage) είναι μια μεγάλη, πολυκεντρική, διεθνής, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση του clazosentan και την προβολή του κλινικού του οφέλους. Το clazosentan θα χορηγείται 5mg/ώρα συνεχώς για 14 ημέρες μετά από aSAH. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης είναι η νοσηρότητα που σχετίζεται με τον αγγειόσπασμο και η θνητότητα παντός αιτίας. Η κλίμακα αποτελεσμάτων της Γλασκόβης (GOSE) είναι ένα από τα πολλά δευτερεύοντα τελικά σημεία που εκτιμήθηκαν στους τρεις μήνες. Θα εισαχθούν στη μελέτη περίπου 765 ασθενείς από περισσότερα από 100 κέντρα σε 25 χώρες παγκοσμίως.

Σχετικά με την CONSCIOUS-1
Η CONSCIOUS-1 ήταν μια πολυκεντρική, διεθνής, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων και καθορισμού δόσης για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας τριών επιπέδων δόσης clazosentan (15, 5 και 1mg/ώρα) στην πρόληψη της εμφάνισης του εγκεφαλικού αγγειόσπασμου μετά από SAH, σε ασθενείς που υποβλήθησαν είτε σε χειρουργική επιδιόρθωση με χρήση clip είτε με χρήση coil για τον τερματισμό της αρχικής ανευρυσματικής αιμορραγίας, που εκτιμήθηκε από την αγγειογραφία[3]. Το clazosentan μείωσε σημαντικά τον αγγειογραφικό αγγειόσπασμο σε όλες τις δοκιμασμένες δόσεις με σχετική μείωση του κινδύνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 65% στην υψηλότερη δόση. Ως δευτερεύον τελικό σημείο (post hoc ανάλυση), η μελέτη εκτίμησε επίσης την ικανότητα του clazosentan να μειώσει την εμφάνιση της πρώιμης νοσηρότητας / θνητότητας. Το clazosentan έδειξε τάση προς όφελος της μείωσης της νοσηρότητας / θνητότητας που σχετίζεται με τον αγγειόσπασμο, όταν τα συμβάντα εκτιμώνται κεντρικά. Η τάση ήταν περισσότερο εμφανής με τα 5 mg/ώρα με μείωση του σχετικού κινδύνου της τάξης του 28%[3]. Η χρήση του clazosentan σχετίστηκε - όπως παρατηρήθηκε προηγουμένως με άλλους εκλεκτικούς Α-ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης σε διαφορετικές ενδείξεις - με υψηλότερη επίπτωση έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά σε ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η κατακράτηση υγρών - τεκμηριώνεται επίσης από το μεγάλο αριθμό πνευμονικών επιπλοκών - και η υπόταση, ειδικά όταν χορηγείται ταυτοχρόνως με nimodipine. Η CONSCIOUS-1 εισήγαγε 413 ασθενείς σε 52 κέντρα σε 11 χώρες παγκοσμίως και ξεκίνησε με ελπιδοφόρα προ-κλινικά και κλινικά δεδομένα που δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό "Journal of Neurosurgery" τον Ιούλιο 2005[4].

Bιβλιογραφία
1. Linn, F. H., Rinkel, G. J., Algra, A., and van Gijn, J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role of region, year, and rate of computed tomography: a meta-analysis. Stroke 1996 27, 625-629.
2. Dorsch NWC Therapeutic approaches to vasospasm in subarachnoid hemorrhage. Curr Opin Crit Care. 2002;8:128-133.
3. Macdonald, RL; Kassell, N; Mayer S; Schmiedek, P; Weidauer, S; Pasqualin, A; Randomized Trial of Clazosentan, an Endothelin Receptor Antagonist, for the prevention of Vasospasm after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, EANS, 2007, 3rd-8th Sept, Glasgow.
4. Vajkoczy P, Meyer B, Weidauer S et al. Clazosentan (AXV-034343), a selective endothelin A receptor antagonist, in the prevention of cerebral vasospasm following severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, Phase IIa study. Journal of Neurosurgery July 2005. 103, 9-17.