O ρόλoς τoυ υπoδoχέα τoυ επιδερμoειδoύς
αυξητικoύ παράγoντα (EGFR)
στην παθoφυσιoλoγία
των συμπαγών όγκων
- θεραπευτικές πρooπτικές

Ki Hong, Axel Ullrich
Oncology Biotherapeutics, 1 (1), 2000
Προσαρμογή - μετάφραση: Φώτης Βλαστός
Επιμελητής Β' Κέντρου Αναπνευστικής Ανεπάρκειας ΝΝΘΑ

<<< Προηγούμενη σελίδα

O ρόλος του EGFR στην ανάπτυξη
της νεοπλασίας

Ο υποδοχέας του επιδερμοειδούς αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor - EGFR) είναι το αρχέτυπο μιας οικογένειας υποδοχέων κινασών της τυροσίνης, όπου περιλαμβάνονται τέσσερεις σχετιζόμενοι μεταξύ τους υποδοχείς, οι EGFR, HER2 (human EGF-related receptor), HER3 και HER4. Όλοι αυτοί οι διαμεμβρανικοί υποδοχείς περιέχουν μια ενδογενή δραστηριότητα κινάσης που μεταβάλει τις συνδεδεμένες με τον υποδοχέα ομάδες τυροσίνης, τόσο επάνω στον υποδοχέα, όσο και στα ενδοκυττάρια, διαβιβαστικά μόρια. Αυτή η δραστηριότητα κινάσης ενεργοποιείται όταν αντιπρόσωποι της οικογένειας των επιδερμοειδών αυξητικών παραγόντων συνδέονται με τον υποδοχέα. Έχουν αναγνωρισθεί αρκετοί συνδετικοί παράγοντες που αλληλεπιδρούν με μέλη της οικογένειας των EGFR και από αυτούς, ο TGF-a (transforming growth factor-a) εκφράζεται ευρύτατα στους ανθρώπους. Ο TGF-a αλληλεπιδρά ιδιαίτερα με ένα μέλος της οικογένειας αυτής, τον EGFR, ο οποίος είναι και το κεντρικό θέμα αυτής της μονογραφίας.
Μετά τη διέγερση του EGFR, προκύπτει ένας καταρράκτης μεταφοράς της πληροφορίας που ενεργοποιεί τη γονιδιακή έκφραση και επάγει κυτταρικές αποκρίσεις, όπως η πρόοδος του κυτταρικού κύκλου ή η κυτταρική διαφοροποίηση. Η «ανώμαλη» ενεργοποίηση αυτού του άκρως εξειδικευμένου και ελεγχόμενου μηχανισμού πιστεύεται ότι συνεισφέρει σε πολλές νεοπλασματικές διαδικασίες, όπως η ανεξέλεγκτη κυτταρική μίτωση, η προστασία από την απόπτωση, η τοπική, διηθητική αύξηση του όγκου και οι μεταστάσεις.
Οι υποδοχείς EGFR μπορούν να διακριθούν σε τρεις μείζονες δομικές μονάδες: μια εξωκυττάρια περιοχή, ένα διαμεμβρανικό τμήμα και ένα κυτταροπλασματικό (σχήμα 1). Κάθε μονάδα χαρακτηρίζεται από μια διακεκριμένη λειτουργία. Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περιέχει δύο περιοχές πλούσιες σε κυστεΐνη και συνδέεται με διάφορους επιδερμοειδείς αυξητικούς παράγοντες. Το κεντρικό, λιπόφιλο τμήμα συνδέει στερεά τον υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Το ενδοκυττάριο τμήμα περιέχει μια περιοχή κινάσης της τυροσίνης και περιοχές σύνδεσης για επιπρόσθετα υποστρώματα κινασών.
Η μεταφορά του σήματος από τον υποδοχέα προς τον πυρήνα του κυττάρου πραγματοποιείται μέσω μιας σύνθετης διαδικασίας. Η διέγερση του υποδοχέα προκαλεί το διμερισμό του, δηλαδή τη σύνδεση δύο υποδοχέων σε ένα λειτουργικό σύνολο (dimerization). Ακολούθως, ενεργοποιείται η ενδοκυττάρια περιοχή της κινάσης της τυροσίνης κάθε υποδοχέα και έτσι φωσφορυλιώνονται μόρια τυροσίνης. Αυτά τα μόρια δρουν, στη συνέχεια, ως θέσεις σύνδεσης πρωτεϊνών και επιπρόσθετων υποστρωμάτων κινασών. Έτσι, εγκαθίσταται μια οδός μεταφοράς σήματος (signal transduction pathway) μέσα στο κυτταρόπλασμα. Ο καταρράκτης των βιοχημικών αντιδράσεων που πυροδοτείται με αυτό τον τρόπο απολήγει στην ενεργοποίηση γονιδίων στον πυρήνα. Έτσι, τελικά το κύτταρο αποκρίνεται στην αρχική διέγερση. Η μεταφορά του σήματος ολοκληρώνεται όταν ο υποδοχέας EGFR μαζί με το διεγέρτη του «πέπτονται» ή «ανακυκλώνονται» από το κυτταρόπλασμα.
Οι κινάσες των υποδοχέων EGFR φωσφορυλιώνουν μια ποικιλία από διάφορα υποστρώματα και μπορούν να ενεργοποιήσουν πολλές ενδοκυττάριες οδούς μεταφοράς σήματος. Στα φυσιολογικά κύτταρα, τα σήματα αυτά επάγουν την κυτταρική μίτωση, τη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση.

Εργαστηριακές μελέτες έχουν καταδείξει μια στενή συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων έκφρασης των EGFR και καρκινογένεσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μόνες οι μεταβολές των επιπέδων των EGFR είναι ικανές να προκαλέσουν καρκίνο. Εκτός από την ποσοτική αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων αυτών, μπορούν επίσης να προκύψουν και ογκογόνες μεταβολές στη λειτουργία των EGFR, μέσω μεταλλάξεων που ενεργοποιούν τους υποδοχείς, απουσία ειδικών διεγερτών.
Ένας άλλος δυνατός μηχανισμός ενεργοποίησης των EGFR που υφίσταται στα καρκινικά κύτταρα είναι η αυτοκρινής διέγερση ή η αυξημένη έκφραση τόσο των υποδοχέων EGFR, όσο και των EGF. Αποτελέσματα αρκετών μελετών υποδηλώνουν ένα σημαντικό ρόλο των αυξητικών παραγόντων της ομάδας EGF στην καρκινογένεση.
Πολλοί συμπαγείς όγκοι, και μεταξύ αυτών το μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, εκφράζουν αυξημένα επίπεδα τόσο των EGFR, όσο και των διεγερτών τους. Αυτό, ενδέχεται να αυξάνει το ρυθμό της αύξησης του όγκου και να τον προστατεύει από κυτταροτοξικές δράσεις, γεγονός που προκαλεί επιθετικότερη μορφή της νόσου.

Προγνωστικές εφαρμογές της έκφρασης του EGFR

Λόγω της συσχέτισής τους με τις διαδικασίες αύξησης των όγκων και την αποδεδειγμένη, αυξημένη έκφρασή τους σε πολλές μορφές καρκίνου, η κατάσταση των EGFR (EGFR status) έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον ως προγνωστικός δείκτης στον καρκίνο. Επίσης, αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει το ρόλο των EGFR στην πρόγνωση της απόκρισης στη χημειοθεραπεία και στην ακτινοθεραπεία.
Η κατάσταση των EGFR φάνηκε ότι μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της εξέλιξης διαφόρων νεοπλασιών. Αυτό υποδηλώνει διαφορετικό ρόλο για τους EGFR σε διάφορα στάδια της νεοπλασίας, όπως η κυτταρική κινητικότητα, η προσκόλληση και η κατάληψη παρακείμενων ιστών.
Σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, αυξημένα επίπεδα έκφρασης των EGFR έχουν συσχετισθεί με επιθετική νόσο: ταχύτερη μεταστατική εξάπλωση, χαμηλή κυτταρική διαφοροποίηση και ταχύς ρυθμός ανάπτυξης του όγκου.
Η ανοσοϊστοχημεία είναι πιθανότατα η κατάλληλη τεχνική για την κλινική αξιολόγηση της κατάστασης των EGFR, καθώς η τεχνική αυτή μπορεί να εφαρμοσθεί προκειμένου να μελετηθούν κατεψυγμένα, επεξεργασμένα με φορμαλίνη και παραφίνη, ιστοτεμαχίδια. Ωστόσο, πολλά αντισώματα (με ποικίλες ειδικότητες και συγγένειες) και πολυάριθμες μέθοδοι ανίχνευσης έχουν εφαρμοσθεί για την αξιολόγηση των EGFR, με ποικίλα αποτελέσματα.
Ένα αρνητικό αποτέλεσμα στην έρευνα για την κατάσταση των EGFR σε ένα συγκεκριμένο ασθενή δεν αποκλείει την περίπτωση της φτωχής κλινικής απόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία, καθώς νεοπλασματικές διαδικασίες που απαιτούν τη μεσολάβηση των EGFR μπορούν να προκύψουν από αυτο-πυροδότηση, με απουσία μεταβολών στην έκφραση των EGFR. Νεότερα δεδομένα από τρέχουσες μελέτες με αντι- EGFR αγωγές, θα διαλευκάνουν πιθανώς το θέμα της προγνωστικής αξίας της έκφρασης των υποδοχέων EGFR.

Ο EGFR, στόχος για αντικαρκινική θεραπεία

Δεκαετίες ερευνών προσέφεραν μια σημαντική κατανόηση σχετικά με τη μοριακή βάση του καρκίνου. Αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη μιας νέας γενιάς αντικαρκινικών ουσιών, με μεγαλύτερη εξειδίκευση για τα καρκινικά κύτταρα. Πολλές από αυτές τις ουσίες στοχεύουν στον EGFR, επειδή σε πολλές νεοπλασματικές παθήσεις ανευρίσκονται αυξημένα επίπεδα έκφρασης αυτού του υποδοχέα, γεγονός που συσχετίζεται με κακή πρόγνωση. Η αναστολή σε μοριακό επίπεδο της έκφρασης ή της δραστηριότητας του EGFR έχει γίνει αντικείμενο ερευνών από το 1990. Πολλές, διαφορετικές τεχνικές βρίσκονται ήδη υπό μελέτη (σχήμα 2). Συνοπτικά, οι τεχνικές αυτές είναι οι εξής:
? Μονοκλωνικά αντισώματα: έχουν αναπτυχθεί αντισώματα έναντι του EGFR και του συγγενούς υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης HER2 (trastuzumab, cetuximab).
? Συνδετικά μόρια τοξινών και ανοσοτοξινών (οι ουσίες αυτές είναι προϊόντα αφαίρεσης του φυσιολογικού συνδετικού τμήματος των τοξινών και αντικατάστασής του είτε με τμήμα που συνδέεται με το κύτταρο, είτε με αντίσωμα που κατευθύνει την κυτταροτοξική δράση της τοξίνης ενάντια στο καρκινικό κύτταρο).
? Αναστολή της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης (η παθολογική λειτουργία της οδού μεταγωγής σήματος που εκκινεί από τους υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης έχει ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση και την εξέλιξη πολλών νεοπλασιών. Πολλές μικρομοριακές ουσίες αναπτύσσονται στις μέρες μας, που στοχεύουν στη δράση αυτών των υποδοχέων).
? Στρατηγικές antisense (με τη χρήση ολιγονουκλεοτιδίων antisense, δηλαδή συνθετικών τμημάτων DNA, σχεδιασμένων να αντιδρούν με το αγγελιοφόρο RNA, ώστε να αναστέλλουν την έκφραση συγκεκριμένων πρωτεϊνών).

ΗΟΜΕPAGE