Κυτταροκίνες στο άσθμα

J.C.KIPS
Eur Respir J 2001; 18(34):24s-33s

<<< Προηγούμενη σελίδα


H παθογένεια του άσθματος μπορεί να θεωρηθεί ως μία διαδικασία με δύο φάσεις. Η πρώτη φάση αποτελείται από την ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα που κυκλοφορούν στον αέρα, πράγμα που απαιτεί την επιλεκτική ανάπτυξη ενός ειδικού Τ-βοηθητικού λεμφοκυττάρου (T helper) τύπου 2. Η δεύτερη φάση, που δεν συμβαίνει σε όλα τα ατοπικά άτομα, περιλαμβάνει την ανάπτυξη αλλεργικής φλεγμονής στους κατώτερους αεραγωγούς.
Αυτή η φλεγμονώδης διαδικασία ενορχηστρώνεται και ρυθμίζεται από ένα σύνθετο δίκτυο κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων που αλληλεπιδρούν. Οι ουσίες αυτές δεν εκκρίνονται μόνο από μια μεγάλη ποικιλία φλεγμονωδών κυττάρων, αλλά και από δομικά κύτταρα των αεραγωγών, όπως τα επιθηλιακά, οι ινοβλάστες και τα λεία, μυϊκά κύτταρα. Η προκύπτουσα φλεγμονή του βλεννογόνου των αεραγωγών εμφανίζει χαρακτηριστικά οξείας, αλλά και χρόνιας φλεγμονής. Η χρόνια φλεγμονή προκαλεί επαναδιάταξη του τοιχώματος των αεραγωγών, με μόνιμες δομικές μεταβολές. Μελέτες με βιοψίες σε ασθενείς με άσθμα δείχνουν αυξημένη έκφραση ενός διαρκώς αυξανόμενου αριθμού κυτταροκινών. Οι ουσίες αυτές μπορούν να ομαδοποιηθούν κάτω από τον τίτλο «κυτταροκίνες τύπου Τh-2», όπως οι ιντερλευκίνες 4, 5, 9 και 13, φλεγμονογόνες κυτταροκίνες όπως ο TNF-a και η ιντερλευκίνη 1β, χυμοκίνες που εκκρίνονται από τα φυσιολογικά, ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα (RANTES), εωταξίνη, χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων (MCP-1), αυξητικοί παράγοντες, όπως ο παράγοντας μετασχηματισμού β και ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας.
Αν και κατά τα τελευταία χρόνια διαλευκάνθηκε αρκετά η παθοφυσιολογία του άσθματος, παραμένουν σκοτεινά αρκετά ζητήματα. Για παράδειγμα, αγνοείται ο ακριβής παθοφυσιολογικός ρόλος κάθε κυτταροκίνης στη διαδικασία της ευαισθητοποίησης και στη σύνθετη συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής, επαναδιάταξης και παθολογικής συμπεριφοράς των αεραγωγών. Κάθε απόδειξη για τη λειτουργική σημασία μιας κυτταροκίνης στο άσθμα πρέπει να σέβεται τις προϋποθέσεις του Koch: να ερευνάται εάν η έκφραση μιας κυτταροκίνης μεταβάλλεται στους ασθματικούς αεραγωγούς, εάν η εξωγενής χορήγηση μιας κυτταροκίνης μιμείται ορισμένα χαρακτηριστικά του άσθματος και, εντέλει, εάν ο ανταγωνισμός της ενδογενώς εκκρινόμενης κυτταροκίνης αναστέλλει τις μεταβολές που προκαλούνται από το αλλεργιογόνο ή προσφέρει κλινική ανακούφιση σε ένα εξελισσόμενο άσθμα.
Τα υπάρχοντα μέχρι σήμερα δεδομένα για το θέμα βασίζονται κυρίως σε ένα συνδυασμό από περιγραφικά δεδομένα στον άνθρωπο και επεμβατικές μελέτες σε ζωντανά πειραματόζωα. Ενδέχεται η περαιτέρω διαλεύκανση του ρόλου των κυτταροκινών να προσφέρει νέες θεραπευτικές δυνατότητες για το άσθμα. Για ορισμένες κυτταροκίνες αναπτύσσονται πλέον ειδικοί ανταγωνιστές, τους οποίους μπορούν να λάβουν άνθρωποι.
Είναι ενδιαφέρον να δει κανείς πως αυτό οδηγεί σε μεγαλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου στο συγκεκριμένο ασθενή και επιτρέπει καλύτερο σχεδιασμό της αντίστοιχης θεραπείας του. Αυτή η ανασκόπηση δεν θα καλύψει όλες τις κυτταροκίνες, αλλά περισσότερο θα επικεντρωθεί σε ορισμένες που έχουν αναδειχθεί ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι.

Κυτταροκίνες που δρουν όπως τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου 2
Μέσα στο φάσμα των κυτταροκινών που παράγονται από τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου 2, οι ιντερλευκίνες 4 και 5 έχουν αναδειχθεί μέχρι σήμερα οι σπουδαιότερες.

Ιντερλευκίνη 4
Η ιντερλευκίνη 4 εμφανίζει ένα ευρύ φάσμα βιολογικών δράσεων. Σε γενικές γραμμές, μπορεί να περιγραφεί ως η κύρια κυτταροκίνη που εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία των αλλεργικών αποκρίσεων, αναστέλλοντας ταυτόχρονα τις οξείες, φλεγμονώδεις μεταβολές.
Πρόσθετες δράσεις που φαίνεται ότι έχουν ιδιαίτερη σημασία στο άσθμα περιλαμβάνουν τη διέγερση των βλεννοπαραγωγών κυττάρων και των ινοβλαστών, γεγονός που εμπλέκει την IL-4 στην παθογένεια της επαναδιάταξης. Η εισπνοή ανασυνδυασμένης IL-4 έχει δειχθεί ότι προκαλεί ηωσινοφιλία των αεραγωγών και ενός βαθμού βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε ασθματικούς με άσθμα. Επιπλέον, μελέτες με βρογχικές βιοψίες επιβεβαίωσαν αυξημένη έκφραση της IL-4 τόσο στο αγγελιοφόρο RNA, όσο και στο επίπεδο των πρωτεϊνών στο βρογχικό βλεννογόνο ατοπικών, αλλά και μη ατοπικών ασθματικών ασθενών, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Η IL-4 εξασκεί τις βιολογικές της δράσεις μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα IL-4, που εκφράζεται στην επιφάνεια πολλών κυττάρων. Έχει αναφερθεί αυξημένη έκφραση των υποδοχέων IL-4 στο επιθήλιο και την υποεπιθηλιακή στιβάδα σε ασθματικούς αεραγωγούς.
Επίσης, ορισμένοι πολυμορφισμοί της IL-4 και του υποδοχέα IL-4 έχουν συσχετισθεί με τη βαρύτητα του άσθματος. Ιδιαίτερα η αλληλία IL-4-589Τ, που συνδυάζεται με αυξημένη έκφραση του γονιδίου IL-4, βρέθηκε ότι αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση άσθματος, απειλητικού για τη ζωή .
Ο λειτουργικός ρόλος της IL-4 μελετήθηκε σΥ έναν αριθμό από μοντέλα πειραματόζωων, in vivo. O συγγραφέας αυτής της ανασκόπησης ανέπτυξε ένα μοντέλο προκλητών μεταβολών στους αεραγωγούς ποντικιών C57B1/6, με χορήγηση οβαλμπουμίνης (αλλεργιογόνου). ΣΥ αυτό το μοντέλο, η IL-4 φάνηκε ότι είναι ουσιώδης για την εμφάνιση της ηωσινοφιλίας στους αεραγωγούς αυτών των πειραματόζωων, την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Ε και την αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Πλέον πρόσφατες μελέτες, αναφέρουν παρόμοια αποτελέσματα σε ποντίκια με ανεπάρκεια στη μεταφορά του σήματος και στην ενεργοποίηση της μεταγραφής (Stat)-6, δεδομένα που θεωρούνται πρωταρχικά στην οδό που επάγει τις βιολογικές δράσεις των IL-4. Στο μοντέλο του συγγραφέως αυτής της ανασκόπησης, τα ποντίκια με έλλειψη μαστοκυττάρων εξακολουθούν να αναπτύσσουν ηωσινοφιλία σε απάντηση στην έκθεση σε οβαλμπουμίνη, ενώ τα ποντίκια με έλλειψη του μείζονος συμπλέγματος ΙΙ ιστοσυμβατότητας, χωρίς λειτουργικώς ενεργά Τ λεμφοκύτταρα, δεν αναπτύσσουν παρόμοια ηωσινοφιλία. Αυτό υποδεικνύει, όπως έχει επιβεβαιωθεί και από άλλους ερευνητές, ότι ο κεντρικός ρόλος των IL-4 βρίσκεται κυρίως στη δράση τους επί της ανάπτυξης των Τh2 λεμφοκυττάρων, παρά στην επαγωγή της σύνθεσης της IgE και στη συνεπακόλουθη αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων.
Ταυτόχρονα, αναδεικνύεται χωρίς αμφιβολία ο κεντρικός ρόλος των Τ λεμφοκυττάρων σε αυτά τα μοντέλα. Περαιτέρω μελέτες, με διαφορετικές προσεγγίσεις στο θέμα, συμπεριλαμβανομένων της προκαταρκτικής αγωγής με αντι-CD4 αντισώματα και παθητική μεταφορά των κυττάρων, επιβεβαιώνουν τη λειτουργική σπουδαιότητα των κυττάρων CD4 και, συγκεκριμένα, των Th2. H IL-4 είναι από μόνη της ανεπαρκής για να προκαλέσει όλες τις παθολογικές μεταβολές που χαρακτηρίζουν το άσθμα.

Ιντερλευκίνη 5
Παρά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις της με άλλες κυτταροκίνες, όπως η IL-3 και ο Διεγερτικός Παράγοντας των Μακροφάγων (GMCSF), η IL-5 φαίνεται ότι είναι η κύρια κυτταροκίνη που εμπλέκεται στην παραγωγή, στη διαφοροποίηση, στην ωρίμανση και στην ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων.
Πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τον κεντρικό αυτό ρόλο της IL-5. Η εξωγενής χορήγηση της IL-5 προκαλεί ηωσινοφιλία σε μια ποικιλία πειραματόζωων. Επίσης, η εισπνοή της IL-5 φάνηκε να αυξάνει το ποσοστό των ηωσινοφίλων στα προκλητά πτύελα και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα στο άσθμα. Η έκφραση της IL-5 στο επίπεδο του mRNA και των πρωτεϊνών βρέθηκε αυξημένη στο βρογχικό βλεννογόνο των ασθματικών ασθενών. Η έκφραση του IL-5 mRNA έχει βρεθεί ότι συνδυάζεται με τους κλινικούς δείκτες βαρύτητας της νόσου.

Ιντερλευκίνη 13
Η IL-13 είναι επίσης παρούσα σε αυξημένες ποσότητες στους ασθματικούς αεραγωγούς και έχει όμοιες βιολογικές δράσεις με την IL-4. Αυτό αντανακλάται στη δομή των υποδοχέων τους. Έχει υποτεθεί ότι, αν και η IL-4 είναι σημαντική για την αρχική ανάπτυξη των Th2 λεμφοκυττάρων κατά τις αρχικές φάσεις της ευαισθητοποίησης, η απελευθέρωση της IL-13 μπορεί να αποδειχθεί σημαντικότερη κατά τη διάρκεια της όψιμης έκθεσης στο αντιγόνο. Αυτή η άποψη έχει τεκμηριωθεί σε έναν αριθμό από in vivo πειραματικά μοντέλα.
Η επαγωγή της ανάπτυξης των Th2 λεμφοκυττάρων λόγω έκθεσης σε αντιγόνο και τα σχετικά φαινόμενα, όπως η σύνθεση της IgE, η βρογχική ηωσινοφιλία και η βρογχική υπεραντιδραστικότητα, εκλείπουν εντελώς σε ποντίκια με γενετική πλήρη έλλειψη IL-4.
Η χορήγηση αντι-IL-4 αντισωμάτων κατά τη διάρκεια της ευαισθητοποίησης εμφανίζει παρόμοια ανασταλτικά αποτελέσματα για την ανάπτυξη των Th2 λεμφοκυττάρων, γεγονός που επιβεβαιώνει τη σημασία της IL-4 κατά την πρώιμη απάντηση στο αντιγόνο.
Ωστόσο, όταν χορηγείται μόνο κατά τη διάρκεια της όψιμης παρουσίασης του αντιγόνου σε ήδη ευαισθητοποιημένα πειραματόζωα, τα αντισώματα αντι-IL-4 είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματικά στην παραγωγή των κυτταροκινών των Th2 λεμφοκυττάρων, τη συσσώρευση των ηωσινοφίλων και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Αυτό υποδηλώνει ότι κατά τη διάρκεια της όψιμης έκθεσης σε αντιγόνο, η IL-13 παίζει σημαντικότερο ρόλο από την IL-4.

Ιντερλευκίνη 9
Μία άλλη κυτταροκίνη που προέρχεται κυρίως από τα Th2 λεμφοκύτταρα, αλλά επίσης και από τα ηωσινόφιλα, είναι η IL-9. Στοιχεία in vitro δείχνουν ότι μεταξύ άλλων, η IL-9 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων, αυξάνει την παραγωγή των ανοσοσφαιρινών Ε από τα Β λεμφοκύτταρα, επάγει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων και επάγει την έκφραση των χυμοκινών CC στα πνευμονικά επιθηλιακά κύτταρα. Συνεπώς, θα μπορούσε να συντελεί σημαντικά στις μεταβολές των αεραγωγών που προκαλούνται από έκθεση σε αντιγόνα.
Το συμπέρασμα που προκύπτει από τα παραπάνω στοιχεία είναι ότι τα Τ λεμφοκύτταρα μπορούν να τροποποιήσουν την απόκριση των αεραγωγών σε διάφορα αντιγονικά ερεθίσματα, πιθανότατα μέσω παραγωγής μιας ομάδας κυτταροκινών, η σύνθεση της οποίας μπορεί να μεταβάλλεται ανάλογα με τις πειραματικές συνθήκες.

Χυμοκίνες
Η στράτευση των φλεγμονογόνων κυττάρων στο βρογχικό επιθήλιο απαιτεί, σε συνδυασμό με την ανοσορρυθμιστική δράση των Τh2 λεμφοκυττάρων, την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στο αγγειακό ενδοθήλιο και τη δράση των χυμοκινών. Έχει απομονωθεί μια αφθονία χυμοκινών και υποδοχέων τους. Με βάση τον αριθμό και τη θέση των ομάδων κυστεΐνης στην αλληλουχία των αμινοξέων τους, οι χυμοκίνες μπορούν να ομαδοποιηθούν σαν C, CC, CXC, CX3C. Η συνολική βιολογική δράση των διαφόρων κυτταροκινών μέσα σε καθεμιά από τις παραπάνω ομάδες είναι παρόμοια. Οι CXC ή α-χυμοκίνες κυρίως έλκουν ουδετερόφιλα κύτταρα και, συνεπώς, συνδέονται με τις οξείες φλεγμονές.
Μέχρι σήμερα, τα πειραματικά μοντέλα αλλεργικής φλεγμονής έχουν κυρίως ασχοληθεί με τις CC ή β-χυμοκίνες, εφόσον αυτές εκφράζουν τη χημειοτακτική δραστηριότητα έναντι των ηωσινόφιλων, καθώς και έναντι των δενδριτικών κυττάρων, των Τ λεμφοκυττάρων, των βασεόφιλων και των μονοκυττάρων. Ο ακριβής λειτουργικός ρόλος της κάθε χυμοκίνης μέσα σε αυτή την ομάδα παραμένει εν πολλοίς αδιευκρίνιστος. Μια υπόθεση βάσει εργασίας είναι ότι η κάθε χυμοκίνη έχει ένα συγκεκριμένο ρόλο σε μια οργανωμένη διαδοχική σειρά στην αντιγονική προσέλκυση των ηωσινόφιλων. Στο βρογχικό βλεννογόνο των ασθενών με άσθμα έχει περιγραφεί αυξημένη έκφραση της ηωταξίνης και των υποδοχέων CCR3.
Οι παρατηρήσεις αυτές προσήλκυσαν το ενδιαφέρον στους υποδοχείς CCR3 ως πιθανό θεραπευτικό στόχο για το άσθμα. Αναστολή των υποδοχέων αυτών, είτε με μονοκλωνικά αντισώματα είτε με τροποποιημένες πρωτεΐνες RANTES, έχουν ήδη δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε πειραματικά μοντέλα in vivo.

Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες
Μια άλλη ομάδα κυτταροκινών είναι οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως ο ΤΝF-α και η ιντερλευκίνη 1β. Οι δράσεις του ΤΝF-α είναι κυρίως επαγωγικές της φλεγμονής, όπως η προσέλκυση των λευκοκυττάρων μέσω ενεργοποίησης των μορίων προσκόλλησης στα κύτταρα του αγγειακού ενδοθηλίου και η επαγωγή της σύνθεσης κυτταροκινών και χυμοκινών. Επίσης, ο ΤΝF-α έχει την ικανότητα να διεγείρει μεσεγχυματικά κύτταρα όπως οι ινοβλάστες ή οι λείες μυϊκές ίνες, και συνεπώς μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην αναδιαμόρφωση των αεραγωγών (airway remodeling).
Αυξημένα επίπεδα ΤΝF-α έχουν μετρηθεί στα πτύελα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και σε βρογχικές βιοψίες ασθματικών ασθενών. Η εισπνοή ΤΝF-α προκαλεί βρογχική υπεραντιδραστικότητα και αύξηση ουδετεροφίλων στα πτύελα υγιών εθελοντών. Η γενετική ανάλυση συνδέει επίσης τον ΤΝF-α με τα χαρακτηριστικά του άσθματος, καθώς έχει βρεθεί συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού -308 του ΤΝF-α και του βαθμού βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Η αλληλία 2 του πολυμορφισμού -308 χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση ΤΝF-α ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα.

ΗΟΜΕPAGE