Aμυλίνη,
Πραμλιντίδη & Σακχαρώδης Διαβήτης
Γ.Π. KYPIAKIΔHΣ[1], Δ.Φ. ΦΛΩPOΣ[2], DR Γ.X. ΣYMEΩNIΔHΣ[3]
[1]Aν. Διευθυντής, [2]Eιδικευόμενος, [3]Διευθυντής
Διαβητολογικό
Eξωτ. Iατρείο, B' Παθολογική Kλινική, NΓNΘ
''O Άγιος Δημήτριος''
Περίληψη: H αμυλίνη είναι
ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 37 αμινοξέα. Aνακαλύφθηκε το 1987 και εκκρίνεται
μαζί με την ινσουλίνη από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, σαν απάντηση σε γευματικά
ερεθίσματα. Yπάρχει ανεπάρκεια της αμυλίνης σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβή-τη τύπου
I, ενώ οι μεταβολές της συγκέν-τρωσης της αμυλίνης σε άτομα με διατα-ραγμένη
ανοχή γλυκόζης και Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου II, παραλληλίζονται με εκείνα της
ινσουλίνης. Aπό διάφορες μελέτες προκύπτει ότι η αμυλίνη ρυθμίζει την είσοδο
της γλυκόζης στην κυκλοφο-ρία, καθυστερώντας την άφιξη της τροφής στο έντερο
και έτσι την εμφάνιση της εξωγενούς γλυκόζης, καταστέλλοντας επίσης την έκκριση
του γλυκαγόνου στη μεταγευματική περίοδο. Γίνεται αναφορά επίσης στην πραμλιντίδη,
ένα συνθετικό ανάλογο της ανθρώπινης αμυλίνης.
Λέξεις ευρετηρίου: αμυλίνη, πραμλιντίδη, γλυκαιμικός έλεγχος, σακχαρώδης διαβήτης.
Eισαγωγή
O σακχαρώδης διαβήτης έχει σχέση με την ανεπάρκεια της ινσουλίνης,
που είναι αποτέλεσμα της καταστροφής ή της δυσλειτουργίας των β-κυττάρων του
παγκρέατος. Kαι ενώ ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου I συνδέεται με μια απόλυτη ανεπάρκεια
της ινσουλίνης που ξεκινάει από την καταστροφή των β-κυττάρων, ο τύπου II διαβήτης
χαρακτηρίζεται από σχετική ανεπάρκεια της ινσουλίνης, που τείνει να αυξάνεται
με το χρόνο, καθώς και από σημαντική αντίσταση των περιφερικών ιστών σε αυτήν[1].
Παρά την σημαντική πρόοδο στην αντιμετώπιση του διαβήτη, η πλειονότης των ασθενών
αντιμετωπίζουν ακόμη σημαντική δυσκολία στην επίτευξη καλού γλυκαιμικού ελέγχου.
Για παράδειγμα, λιγότεροι από 5% των ασθενών με τύπου I διαβήτη που συμμετείχαν
στην DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) κατάφεραν να πετύχουν φυσιολογικές
συγκεντρώσεις HbA1c, παρά την εντατική ινσουλινοθεραπεία σε ένα ιδανικό περιβάλλον,
που δεν είναι γενικά εφικτό στην καθημερινή κλινική πρακτική[2]. Tο 1987, βρέθηκε
ότι τα β-κύτταρα παράγουν και συνεκκρίνουν μια δεύτερη ορμόνη, την αμυλίνη,
παράλληλα με την ινσουλίνη[3]. Aρχικές μελέτες για τις πιθανές δράσεις της αμυλίνης
την ενοχοποίησαν στην ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη[4-6]. Aκόμη, άλλες
πειραματικές και κλινικές έρευνες, χρησιμοποιώντας αμυλίνη σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις,
υποστήριζαν την άποψη ότι η ορμόνη παίζει ένα σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική
ομοιόσταση της γλυκόζης.
Aμυλίνη
Xαρακτηριστικά της αμυλίνης
H αμυλίνη ανακαλύφθηκε το 1987 όταν απομονώθηκε από εναποθέσεις αμυλοειδούς,
που πάρθηκαν μετά θάνατον, από πάγκρεας ασθενών με διαβήτη τύπου II3. Eίναι
μια πεπτιδική ορμόνη αποτελούμενη από 37 αμινοξέα, που βρίσκεται μαζί με την
ινσουλίνη στα εκκριτικά κοκκία των β-κυττάρων του παγκρέατος[7-8]. Kαι οι δύο
ορμόνες εκκρίνονται σε απάντηση τροφικών ερεθισμάτων και άλλων εκκριταγωγών[7-9].
Mελέτες σε ανθρώπους έχουν αποδείξει ότι, οι συγκεντρώσεις της ινσουλίνης και
της αμυλίνης στο πλάσμα αυξάνονται και ελαττώνονται παράλληλα, ακολουθώντας
τα γεύματα[10]. H αμυλίνη κυκλοφορεί σε συγκεντρώσεις μετρούμενες σε picomole:
σε φυσιολογικούς ανθρώπους, η αμυλίνη πλάσματος νηστείας είναι 4 - 8 pmol/L,
αυξανόμενη σε 15 - 25 pmol/L ακολουθώντας μια per os φόρτιση γλυκόζης ή ένα
γεύμα9,[11].
H ινσουλίνη και η αμυλίνη είναι προϊόντα διαφορετικών γονιδίων. H ινσουλίνη
είναι το προϊόν ενός γονιδίου τοποθετημένου στο χρωμόσωμα 1112, ενώ η αμυλίνη
παράγεται από ένα locus στο χρωμόσωμα 1213.
H
αμυλίνη σε άτομα με διαβήτη
Aποδείχθηκε ότι η έκκριση της αμυλίνης μεταβάλλεται σε άτομα με διαταραχές
στη λειτουργία των β-κυττάρων, όπως εκείνα με σακχαρώδη διαβήτη και ελαττωμένη
ανοχή γλυκόζης (IGT). Oι βασικές συγκεντρώσεις αμυλίνης ελαττώνονται αρκούντως
σε άτομα με τύπου I διαβήτη και δεν υπάρχει καμία αύξηση στην έκκριση σε απάντηση
πρόσληψης τροφής. Tυπικά, οι συγκεντρώσεις αμυλίνης πλάσματος πέφτουν κάτω από
τα όρια της ευαισθησίας μέτρησης σΥ αυτόν τον πληθυσμό[14].
Oι μεταβολές στην έκκριση αμυλίνης σε άτομα με IGT και τύπου II διαβήτη είναι
παράλληλες με εκείνες της έκκρισης ινσουλίνης. Άτομα με IGT10 και πρώιμο τύπου
II διαβήτη15 έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις αμυλίνης πλάσματος, αλλά η έκκριση
και της ινσουλίνης και της αμυλίνης πέφτει όταν τα β-κύτταρα εξαντλούνται[16-17].
Eπομένως, άτομα με τύπου II διαβήτη έχουν μια ελαττωμένη απάντηση σε αμυλίνη[18-19].
Έτσι, παρά τα διαφορετικά αίτια του τύπου I και του όψιμου σταδίου (late stage)
τύπου II διαβήτη και οι δύο ομάδες ασθενών παρουσιάζουν ελαττωμένη έκκριση αμυλίνης
και ινσουλίνης.
H φυσιολογία
της ομοιόστασης της γλυκόζης
H ινσουλίνη παίζει ρόλο κλειδί στην πρόσληψη και το μεταβολισμό της γλυκόζης
από τους ιστούς20 και όπως είναι φυσικό, συζητήσεις για τη φυσιολογία της γλυκαιμικής
ρύθμισης έχουν την τάση να εστιάζονται στη σημασία του μεταβολισμού της γλυκόζης
για τη διατήρηση της ομοιόστασής της. Eν τούτοις, η γλυκαιμική ρύθμιση εξαρτάται
από την ισορροπία μεταξύ του ρυθμού εισόδου της γλυκόζης στην κυκλοφορία και
του ρυθμού μεταβολισμού της, αν και η σημασία του ρυθμού εισόδου της γλυκόζης
έχει μόνο πρόσφατα αναγνωρισθεί.
Yπάρχουν δύο πηγές γλυκόζης: η προερχόμενη από το φαγητό που ακολουθεί την πρόσληψη
υδατανθράκων και η ενδογενής παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ κατά τη διάρκεια
της νηστείας, μια διαδικασία που διεγείρεται από το γλυκαγόνο που εκκρίνεται
από τα α-κύτταρα του παγκρέατος[21].
Tα αποτελέσματα των μελετών σε πειραματόζωα υποστηρίζουν την άποψη ότι, η αμυλίνη
συμπληρώνει τη δράση της ινσουλίνης στο μεταβολισμό της γλυκόζης, ρυθμίζοντας
την είσοδό της μέσω δύο κυρίως μηχανισμών. Πρώτον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η
αμυλίνη καθυστερεί την προώθηση των τροφών στο λεπτό έντερο και έτσι τροποποιεί
την είσοδο της γλυκόζης, την προερχόμενη από το γεύμα, στην κυκλοφορία[22-24].
Πιο πρόσφατα καταδείχθηκε ότι η αμυλίνη μπορεί επίσης να καταστείλει την έκκριση
του μεταγευματικού γλυκαγόνου[25-26] και αυτό μπορεί με τη σειρά του να βοηθάει
στην ελάττωση της παραγωγής της ηπατικής γλυκόζης.
Όπως συζητείται στο υπόλοιπο αυτής της ανασκόπησης, η ανεπάρκεια της αμυλίνης
σε άτομα με διαβήτη, μπορεί να οδηγήσει στην επιτάχυνση της απορρόφησης της
εξωγενούς γλυκόζης και στην απώλεια καταστολής της παραγωγής της ηπατικής γλυκόζης,
με αποτέλεσμα τη μεγάλη είσοδό της στην κυκλοφορία. Aυτές οι διαταραχές οδηγούν
μετά σε χρόνια υπεργλυκαιμία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της μεταγευματικής
περιόδου, που παρατηρείται σε ασθενείς με διαβήτη, παρά την ινσουλινοθεραπεία[27].
Aμυλίνη και
Πραμλιντίδη
Eπίδραση της αμυλίνης και του αναλόγου αυτής, της πραμλιντίδης, στην εξωγενή
γλυκόζη
Mελέτες της φυσιολογικής δράσης της αμυλίνης στα ζώα22-24,28 έχουν δείξει ότι
αυτή, δοσοεξαρτώμενα περιορίζει την άφιξη των τροφών στο λεπτό έντερο και έτσι
ελαττώνει την είσοδο της εξωγενούς γλυκόζης στην κυκλοφορία. Παρομοίως, σε ασθενείς
με τύπου I διαβήτη που έλαβαν είτε μια ενδοφλέβια έγχυση29, είτε υποδόριες ενέσεις[30]
του συνθετικού ανθρώπινου αναλόγου αμυλίνης, της πραμλιντίδης[31-32], παράλληλα
με τη συνήθη πρωϊνή δόση της ινσουλίνης τους, υπήρξε μία καθυστέρηση στην άφιξη
της τροφής στο λεπτό έντερο και ως εκ τούτου στην περιφερική κυκλοφορία. Aυτή
η ανασταλτική επίδραση της πραμλιντίδης στην άφιξη της τροφής επιβράδυνε την
παρουσία της εξωγενούς γλυκόζης[30] και έτσι ελάττωσε την μεταγευματική γλυκαιμία
σε ασθενείς με τύπου I33 και τύπου II διαβήτη34. Eντούτοις, η πραμλιντίδη δεν
ελαττώνει την υπεργλυκαιμία που ακολουθεί μια ενδοφλέβια φόρτιση γλυκόζης33,
υποδεικνύοντας ότι η επίδραση της αμυλίνης στη διάθεση της εξωγενούς γλυκόζης
γίνεται μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα.
Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι ορισμένα τρωκτικά μοντέλα σακχαρώδη διαβήτη φαίνεται
να έχουν ταχύτερους ρυθμούς γαστρικής κένωσης απΥ ό,τι οι φυσιολογικοί ποντικοί[23,25].
Παρομοίως, άτομα με τύπου I και τύπου II διαβήτη που, όπως συζητήθηκε παραπάνω,
έχουν ανεπάρκεια αμυλίνης, παρουσιάζουν στοιχεία επιταχυνόμενων ρυθμών άφιξης
τροφής, συγκρινόμενα με υγιή άτομα[36-40]. Aυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια ταχεία
είσοδο εξωγενούς γλυκόζης στην κυκλοφορία, που μπορεί να τροφοδοτεί τη μεταγευματική
υπεργλυκαιμία ατόμων με διαβήτη41. Έτσι, φαίνεται ότι η αμυλίνη ίσως ρυθμίζει
την άφιξη των τροφών, βοηθώντας στην ισορροπία του ρυθμού απορρόφησης της εξωγενούς
γλυκόζης με εκείνη, της μέσω ινσουλίνης κατανάλωσής της, ώστε να διατηρηθούν
σταθερές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.
H καθυστέρηση της άφιξης της εξωγενούς γλυκόζης θα μπορούσε να δημιουργήσει
προβλήματα σε διαβητικούς, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανάπτυξης υπογλυκαιμίας. Όμως,
μελέτες σε ποντικούς έχουν δείξει ότι η υπογλυκαιμία αναστρέφει την ανασταλτική
δράση της αμυλίνης στην άφιξη της τροφής, διασφαλίζοντας έτσι ότι τα επίπεδα
της γλυκόζης θα παραμείνουν μέσα στα φυσιολογικά όρια[42,43]. Aν και η δράση
αυτή μένει να αποδειχθεί στους ανθρώπους, υποστηρίζει την υπόθεση ότι ο ρόλος
της αμυλίνης στην άφιξη των τροφών είναι πράγματι αυτός μιας ορμόνης.
Eπίδραση της αμυλίνης
και του αναλόγου της πραμλιντίδης στην έκκριση του γλυκαγόνου
H παραγωγή της ηπατικής γλυκόζης, που ρυθμίζεται από το γλυκαγόνο, διατηρεί
τις βασικές συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος μέσα στα φυσιολογικά όρια των
70 - 100mg/dl κατά τη διάρκεια της μεταπορροφητικής περιόδου[21]. Στα φυσιολογικά
άτομα, η έκκριση του γλυκαγόνου αναστέλλεται στη μεταγευματική περίοδο, με αποτέλεσμα
την ελάττωση της ηπατικής γλυκόζης[21]. Aντιθέτως, υπάρχει ανεπαρκής καταστολή
της έκκρισης του μεταγευματικού γλυκαγόνου σε άτομα με διαβήτη[44,45,36], με
αποτέλεσμα την άκαιρη παραγωγή ηπατικής γλυκόζης, η οποία με τη σειρά της συνεισφέρει
στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, που είναι χαρακτηριστικό τέτοιων ασθενών[46,41].
Yπάρχουν ενδείξεις ότι πέρα από την επίδρασή της στην πορεία της τροφής, η αμυλίνη
βοηθά στη ρύθμιση εισόδου της γλυκόζης, καταστέλλοντας την έκκριση του γλυκαγόνου.
Mελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι η αργινινο-προκαλούμενη έκκριση γλυκαγόνου
ελαττώνεται από τη χορήγηση φυσιολογικών συγκεντρώσεων αμυλίνης[26].
Aντιθέτως, η χορήγηση είτε ενός εξουδετερωτικού αντισώματος, είτε ενός ειδικού
ανταγωνιστού της αμυλίνης, αυξάνει την ενδογενή έκκριση του γλυκαγόνου στους
ποντικούς25. Mελέτες σε άτομα με τύπου I διαβήτη έχουν δείξει ότι η μεταγευματική
έκκριση γλυκαγόνου ελαττώνεται μετά τη χορήγηση πραμλιντίδης47-50 και ότι αυτό
έχει σχέση με την ελάττωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας[49]. Aπό τα ευρήματα
αυτών των μελετών συνάγεται ότι η απώλεια της έκκρισης αμυλίνης σε άτομα με
διαβήτη μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή μεταγευματική καταστολή της έκκρισης
γλυκαγόνου, παρά την ινσουλινοθεραπεία, και ότι αυτός είναι ένας παράγοντας
που συντελεί στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία.
H υπερβολική έκκριση γλυκαγόνου κατά τη διάρκεια της μεταγευματικής περιόδου
σε άτομα με διαβήτη μπορεί επίσης να προσβάλλει ανάστροφα τους φυσιολογικούς
ρυθμιστικούς μηχανισμούς για την πρόληψη της υπεργλυκαιμίας. Mελέτες σε μαγνητικές
τομογραφίες έχουν δείξει ότι τα ηπατικά αποθέματα γλυκαγόνου εξαντλούνται σε
άτομα με διαβήτη[51] και θεωρήθηκε ότι αυτό μπορεί να είναι υπεύθυνο για την
ελαττωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης που παρατηρείται σε απάντηση της έκκρισης
γλυκαγόνου σε αυτά τα άτομα52. Έτσι, η απώλεια έκκρισης αμυλίνης σε άτομα με
διαβήτη μπορεί να οδηγεί σε ανεπάρκεια των φυσιολογικών αντισταθμιστικών μηχανισμών
ομοιόστασης της γλυκόζης, μηχανισμοί που προασπίζουν τον οργανισμό απέναντι
στην υπογλυκαιμία.
ΣYMΠEPAΣMATA
Για τη διατήρηση της ευγλυκαιμίας, σπουδαίο ρόλο παίζει, πέρα από την κατανάλωση
της γλυκόζης μέσω ινσουλίνης, ο ρυθμός εισόδου της εξωγενούς γλυκόζης στο πεπτικό
σύστημα. Mελέτες για το παγκρεατικό πεπτίδιο αμυλίνη, που παράγεται και συνεκκρίνεται
με την ινσουλίνη από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, καταδεικνύουν ότι μπορεί να
παίζει ένα συμπληρωματικό ρόλο σε αυτό της ινσουλίνης, ρυθμίζοντας την είσοδο
της γλυκόζης. Iδιαίτερα η αμυλίνη και το συνθετικό της ανθρώπινο ανάλογο πραμλιντίδη,
αποδείχθηκε ότι ελαττώνουν τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία σε πειραματόζωα με
σακχαρώδη διαβήτη και σε ανθρώπους με τύπου I και τύπου II διαβήτη, αντίστοιχα,
όχι μόνο εμποδίζοντας την ταχεία διέλευση των τροφών, αλλά και καταστέλλοντας
την έκκριση του γλυκαγόνου.
Yπάρχει ανεπαρκής παραγωγή αμυλίνης σε άτομα με διαβήτη, όπως συμβαίνει και
με την ινσουλίνη. Aυτή η ανεπάρκεια μπορεί να δημιουργήσει κάποια προβλήματα
σχετικά με την γλυκαιμική ρύθμιση αυτών των ατόμων, περιλαμβάνοντας την ταχεία
είσοδο της εξωγενούς γλυκόζης κατά τη μεταγευματική περίοδο, όπως επίσης την
υπεργλυκαγοναιμία και την ελαττωμένη ηπατική απάντηση στη διέγερση δια γλυκαγόνου.
Mπορεί επίσης να εξηγήσει την ανεπάρκεια της ινσουλινοθεραπείας στη γλυκαιμική
ρύθμιση στους ασθενείς με διαβήτη, ακόμη και όταν χορηγείται σύμφωνα με εντατικά
προγράμματα. Έτσι η θεραπεία υποκατάστασης με αμυλίνη, και του συνθετικού της
αναλόγου πραμλιντίδης, μπορεί να παράσχει νέες δυνατότητες βελτίωσης του γλυκαιμικού
ελέγχου σε άτομα με διαβήτη[53-55].
Summary
Amylin is a peptide that contains 37 aminoacids in its molecule. It is discovered
in 1987 and secreted with insulin by the pancreatic B-cells, in response to
meals stimuli. There is a deficiency of amylin in people with type 1 diabetes
mellitus, while the changes in plasma amylin concentrations in people with impaired
glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus parallel those of insulin. From
some studies in people with diabetes results that amylin regulates the inflow
of glucose to the circulation by delaying meal delivery in the small intestine
and, thus, the appearance of exogenous glucose, and also suppresses glucagon
secretion in the postprandial period. Also is mentioned pramlintide, a synthetic
analogue of human amylin.
Key words: amylin, pramlintine, glycemic control, diabetes mellitus
BIBΛIOΓPAΦIA
1. Bennett PH: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus
and impaired glucose tolerance. In: Kahn CR, Weir GC (eds). JoslinΥs Diabetes
mellitus, 13th edition. pp 97-115, Lea & Febiger, Philadelphia, 1994
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive
treatment of diabetes on the development and progression of long term complications
in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986.
3. Cooper GJS, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KB: Purification
and characterization of a peptide from amyloid-rich pankreas of type 2 diabetic
patients. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:8628-8632.
4. Cooper GJS, Leighton B, Dimitriadis GD, Parry-Billings M, Kowalchuk JM, Howland
K, Rothbard JB, Willis AC, Reid KB: Amylin found in amyloid deposits in human
Type 2 diabetes mellitus may be a hormone that regulates glycogen metabolism
in skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:7763-7766.
5. Leighton B, Cooper GJ: The role of amylin in the insulin resistance of non-insulin
dependent diabetes mellitus. Trends Biochem Sci 1990; 15:295-299.
6. Young DA, Deems RO, Deacon RW, MacIntosh H, Foley JE: Effects of amylin on
glucose metabolism and glycogenesis in vivo and in vitro. Am J Physiol 1990;
25P:E457-E461.
7. Moore CX, Cooper GJS: Co-secretion of amylin and insulin from cultured islet
B-cells, modulation by nutrient secretagogues, islet hormones and hypoglycemic
agents. Biochem Biophys Res Commun 1991; 179:1-9.
8. Rink TJ, Beaumont K, Koda J, Young A: Structure and biology of amylin. Trends
Pharmacol Sci 1993; 14:113-118.
9. Hartter E, Svoboda T, Ludvik B, Sciller M, Lell B, Kuenburg E, Brunnbauer
M, Woloszczuk W, Prager R: Basal and stimulated plasma levels of pankreatic
amylin indicate its co-secretion with insulin in humans. Diabetologia 1991;
34:52-54.
10. Koda JE, Fineman MS, Kolterman OG, Caro JF: 24 hour plasma amylin profiles
are elevated in IGT subjects vs normal control. Diabetes 1995(Abstract); 44(Suppl.1):238A.
11. Buttler PC, Chon J, Carter B, Wang YN, Bu BH, Chang D, Chang JK, Rizza R:
Effects of meal ingestion on plasma amylin concentrations in NIDDM and non diabetic
humans. Diabetes 1990; 39:752-756.
12. Owerbach D, Bell GI, Rutter WJ, Shows TB: The insulin gene is located on
chromosome 11 in humans. Nature 1980; 286:82-84.
13. Cockburn DC, Holt SM, Roberts AN, Cooper GJS, Reid KBM, Boyd Y: Localization
of the amylin locus to chromosome 12. Cytogenet Cell Genet 1989; 51:9677.
14. Koda JE, Fineman M, Rink TJ, Dailey GE, Muchmore DB, Linovelli LG: Amylin
concentrations and glucose control. Lancet 1992; 339:1179-1180.
15. Fineman MS, Koda JE, Percy A, Wavehan NJ, Hales CN: Elevation of high molecular
weight amylin-like peptides along with proinsulin and 32,33 split proinsulin
in newly diagnosed diabetics. Diabetologia 1994 (Abstract); 37 (Suppl 1) A52.
16. Leahy JL: Natural history of B-cell dysfunction in NIDDM. Diabetes Care
1990; 13:992-1010.
17. Ludvik B, Lell B, Hartter E, Schnaek C, Prager R: Decrease of stimulated
amylin release precedes impairment of insulin secretion in type 2 diabetes.
Diabetes 1991; 40:1615-1619.
18. Fineman MS, Giatta MP, Thompson RG, Kolterman OG, Kode JE: Amylin response
following sustacal ingestion is diminished in type II diabetic patients treated
with insulin. Diabetologia 1996 (Abstract); 39(Suppl.1):A149.
19. Sanke T, Hanabusa T, Nakano Y, Oki C, Okai K, Nishimura S, Kondo M, Nanjo
K: Plasma islet amyloid (amylin) levels and their responses to oral glucose
in type 2 (NID) diabetic patients. Diabetologia 1991; 34:129-132.
20. Wallum BJ, Kahn SE, McCulloch DK, Porte D, Jr: Insulin secretion in the
normal and diabetic human. In: Alberti KGMM, De Fronzo RA, Keen H, Zimmer P
(eds). International textbook of diabetes mellitus. pp 285-301. John Willy and
Sons, Chichester. UK, 1992.
21. Lefebvre PJ: Glucagon and its family revisited. Diabetes Care 1995; 18:715-730.
22. Brown K, Menius A, Sandefer E, Edwards J, James M: The effects of amylin
on changes in plasma glucose and gastric emptying following an oral glucose
load in conscious dogs. Diabetes 1994 (Abstract); 43(Suppl.1):172A.
23. Young AA, Gedulin BR, Vine W, Percy A, Rink TJ: Gastric emptying is accelerated
in diabetic BB rats and is slowed by subcutaneous injections of amylin. Diabetologia
1995; 38:642-648.
24. Young AA, Gedulin BR, Rink TJ: Dose-responses for the slowing of gastric
emptying in a rodent model by glucagon like peptide (7-36) NH2, amylin, cholecystokinin
and other possible regulators of nutrient uptake. Metabolism 1996b; 45:1-3.
25. Gredulin B, Percy A, Jodka C, Young A: Studies using neutralizing antibody
and the antagonist AC187 reveal that endogenous amylin inhibits glucagon secretion.
Diabetologia 1997a (Abstract); 40(Suppl.1):A300.
26. Gedulin BR, Rink TJ, Young AA: Dose response for glucogonostatic effect
of amylin in rats. Metabolism 1997b; 46:67-70.
27. Service FJ, Molner GD, Rosevear JW, Ackerman E, Gatewood LC, Taylor WF:
Mean amplitude of glycaemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes
1972; 19:644-655.
28. Clementi G, Caruso A, Cutuli VMC, DeBernadis E, Prato A, Amico-Roxas M:
Amylin given by central or peripheral roots decreases gastric emptying and intestinal
transit in the rat. Experientia 1996; 52:677-679.
29. Kong MF, King P, McDonald IA, Stubbs TA, Perkins AC, Blackshaw PE, Moyses
C, Tattersall RB: Infussion of pramlintide, a human amylin analogue, delays
gastric emptying in men with IDDM. Diabetologia 1997a; 40:82-88.
30. Kong MF, StubbsT, King P, Lanbourne J, McDonald I, Blackshaw E, Perkins
A, Tattersall R: The effect of single doses of pramlintide on gastric emptying
of two meals in IDDM. Diabetes 1997b (Abstract); 46(Suppl.1):154A.
31. Colburn WA, Gottlieb AB, Koda J, Kolterman OG: Pharmacokinetics and pharmacodynamics
of AC137 (25,28,29 tripro-amylin, human) after intravenous bolus and infusion
doses in patients with IDDM: J Clin Pharmacol 1996; 36:13-24.
32. Janes S, Galta L, Beaumont K, Beeley N, Rink T: The selection of pramlintide
for clinical evaluation. Diabetes 1996 (Abstract); 45(Suppl.2): A865.
33. Kolterman OG, Gottlieb A, Moyses C, Colburn W: Reduction of postprandial
hyperglycemia in subjects with IDDM by intravenous infusion of AC137, a human
amylin analogue. Diabetes Care 1995; 18:1179-1182.
34. Thompson RG, Gottlieb A, Organ K, Koda J, Kisicki J, Kolterman OG: Pramlintide:
a human amylin analogue reduced post-prandial plasma glucose, insulin and C
peptide concentrations in patients with type 2 diabetes. Diabet Med 1997; 14:547-555.
35. Green GM, Guan D, Schwartz JG, Phillips WT: Accelerated gastric emptying
of glucose in Zucker type 2 diabetic rats: role in postprandial hyperglycemia.
Diabetologia 1997; 40:136-142.
36. Frank JW, Saslow SB, Camilleri M, Thomforde GM, Dinneen S, Rizza RA: Mechanism
of accelerated gastric emptying of liquids and hyperglycemia in patients with
type II diabetes mellitus. Gastrenterology 1995; 109:755-765.
37. Nowak TV, Johnson CP, Kalbfleisch JH, Roza AM, Wood CM, Weisbruch JP, Soergel
KH: Highly variable gastric emptying in patients with insulin dependent diabetes
mellitus. Gut 1995; 37:23-29.
38. Phillips WT, Schwartz JG, McMahan CA: Rapid gastric emptying in patients
with early NIDDM. N Engl J Med 1991; 324:130-131.
39. Phillips WT, Schwartz JG, McMahan CA: Rapid gastric emptying of an oral
glucose solution in type 2 diabetic patients. J Nucl Med 1992; 33:1496-1500.
40. Schwartz JG, McMahan CA, Green GM, Phillips WT, Guan D: Rapid gastric emptying
of a solid pancake meal in type II diabetic patients. Diabetes Care 1996; 19:468-471.
41. Pehling G, Tesseri P, Gerich JE, Haymond MW, Service FJ, Rizza RA: Abnormal
meal carbohydrate disposition in IDDM. J Clin Invest 1984; 74:985-991.
42. Young AA, Gedulin BR, Jodka C, Green D: Insulin induced hypoglycemia reverses
amylin-inhibition of gastric emptying in rats. Diabetes 1996a (Abstract); 45(Suppl.2):187A.
43. Young AA, Jodka C, Green D, Gedulin B: Amylin inhibition of gastric emptying
is reversed by hypoglycemia in rats. Diabetologia 1996c (Abstract); 39(Suppl.1):A66.
44. Baron AD, Schaeffer L, Schnagg P, Kolterman OG: Role of hyperglucagonemia
in maintenance of increased rates of hepatic glucose output in type II diabetes.
Diabetes 1987; 36:274-283.
45. Dinneen S, Alzaid A, Turk D, Rizza R: Failure of glucagon suppression contributes
to postprandial hyperglycemia in IDDM. Diabetologia 1995; 38:337-343.
46. Firth RG, Bell P, Marsh HM, Hansen I, Rizza RA: Postprandial hyperglycemia
in patients with NIDDM. Role of hepatic and extrahepatic tissues. J Clin Invest
1986; 77:1525-1532.
47. Fineman MS, Koda JE, Shen LZ, Strobel SA, Meggs DG, Weyer C, Kolterman OG:
The human amylin analogue pranlintide, corrects postprandial hyperglucagonemia
in patients with type 1 diabetes. Metab 2002; 51(5):636-641.
48. Fineman MS, Kolterman OG, Thompson RG, Koda JE: The human amylin analogue
pramlintide inhibited glucagon secretion in type I diabetes. Diabetes 1997 (Abstract);
46(Suppl.1):30A.
49. Nyholm B, rskov L, Hove K, Gravholt CH, Mller N, Alberti KGMM, Schmitz
O: The amylin analogue pramlintide decreases postprandial plasma glucose and
glucagon in IDDM. Diabetes 1997 (Abstract); 46(Suppl.1):33A.
50. Barlocco D: Pramlintide (Amylin) Curr Opin Investig Drugs 2001; 2(11):1575-1581.
51. Hwang JH, Perseghin G, Rothman DL, Cline GW, Magnusson I, Petersen KF, Shulman
GI: Impaired net hepatic glycogen synthesis in IDDM during mixed meal ingestion.
A nuclear magnetic resonance spectroscopy study. J Clin Invest 1995; P5:783-787.
52. rskov L, Alberti KGMM, Mengel A, M?ller N, Pedersen D, Rasmussen O, Seefeldt
T, Schmitz O: Decreased hepatic glucagons responses in type 1 (insulin dependent)
diabetes mellitus. Diabetologia 1991; 34:521-526.
53. Squires PE: 2001 EASD/ Amylin Pharmaceuticals Inc - Paul Langerhans Research
Award. For research on the physiology and pathophysiology of the beta-cell.
Diabetologia 2001; 44 (10):Suppl 45-6.
54. Weyer C, Meggs DG, Young DA, Kolterman OG: Amylin replacement with pramlintide
as an adjunct to insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a physiological
approach toward improved metabolic control. Curr Pharm Des 2001; 7(14):1353-1373.
55. Whithouse F, Kruger DF, Fineman M, Slen L, Ruggles JA, Maggs DG, Weyer C,
Kolterman OG: A Randomized Study and Open-Label Extension Evaluating the Long
Term Efficacy of Pramlintide as an Adjunct to Insulin Therapy in type 1 Diabetes.
Diabetes Care 2002; 25:724-730.
