Κυκλοσπορίνη (μικρογαλακτώδης
μορφή)
Mέτρηση διώρου (C2):
H νέα μέτρηση ακριβείας που επιτυγχάνει
τη βελτιστοποίηση της ανοσοκαταστολής με τη μικρογαλακτώδη
μορφή της κυκλοσπορίνης στους λήπτες μοσχευμάτων
Lenvy GA. C2 Monitoring
Strategy for Optimizing Cyclosporin Immunosuppression
from the Neoral Formulation. Biodrugs 2001; 15(5): 279-290.
Eίναι γνωστό ότι η κατανομή της απορρόφησης (AUC, περιοχή κάτω από τη καμπύλη)
της μικρογαλακτώδους μορφής της κυκλοσπορίνης (Neoral) επιτυγχάνει βέλτιστα
κλινικά οφέλη στους λήπτες μοσχευμάτων.
H μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα δύο ώρες μετά τη χορήγηση Neoral
(C2) έχει φανεί ότι αποτελεί τον πιο αντιπροσωπευτικό προγνωστικό δείκτη της
έκθεσης στο φάρμακο και εμφανίζει τη μεγαλύτερη συσχέτιση με την AUC συγκριτικά
με τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο αίμα πριν από τη χορήγηση της επόμενης
δόσης (C0, trough levels) στους λήπτες τόσο νεφρικών όσο και ηπατικών μοσχευμάτων.
H χρήση αυτού του δείκτη εξασφαλίζει την καλύτερη κλινική έκβαση στη μεταμόσχευση
ως προς τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης και της βαρύτητας της κυτταρικής
απόρριψης. Eπιπλέον, φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα δείχνουν ότι
η φάση απορρόφησης τις πρώτες τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση της κυκλοσπορίνης
(AUC0-4h) παρουσιάζει τη μεγαλύτερη ατομική μεταβλητότητα και μπορεί να αποτελέσει
ένα ευαίσθητο και πρακτικό εργαλείο για τον προσδιορισμό των εξειδικευμένων
αναγκών χορήγησης του φαρμάκου στους ασθενείς. Πολλές προοπτικές μελέτες απέδειξαν
ότι η μέθοδος παρακολούθησης AUC0-4h οδήγησε στον περιορισμό των επεισοδίων
οξείας απόρριψης στους de novo λήπτες μοσχευμάτων, επιβεβαιώνοντας έτσι τη μεγαλύτερη
χρησιμότητα της μεθόδου αυτής σε σχέση με τη μέτρηση C0. Eντούτοις, η προσέγγιση
αυτή παρουσιάζει σημαντικά μειονεκτήματα λόγω των πολλαπλών δειγματοληψιών και
αναλύσεων που απαιτούνται προκειμένου να καθορισθεί μία τιμή στόχος. H ανάγκη,
επομένως, εύρεσης ενός μεμονωμένου σημείου δειγματοληψίας που να συσχετίζεται
καλύτερα με την AUC0-4h οδήγησε στην εφαρμογή της μέτρησης C2 σε de novo λήπτες
μοσχευμάτων υπό αγωγή με μικρογαλακτώδη μορφή της κυκλοσπορίνης (Neoral).
Πιο συγκεκριμένα,
δύο πολυκεντρικές μελέτες σε de novo λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων έδειξαν ότι
η μεμονωμένη δειγματοληψία της C2 είχε τη μεγαλύτερη συσχέτιση με το AUC0-4h
σε όλες τις χρονικές στιγμές μετά τη μεταμόσχευση, η δε προτεινόμενη τιμή στόχος
της C2 είναι τα 1.700 ng/ml, τιμή που πρέπει να επιτευχθεί στις πρώτες 3 έως
5 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.
Όσον αφορά στη μεταμόσχευση ήπατος, δύο μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες καθόρισαν
τα ευνοϊκά επίπεδα της συγκέντρωσης C2 στους de novo λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων.
Aκολούθησε μία προοπτική πολυκεντρική μελέτη σε περισσότερους από 300 de novo
λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων που επιβεβαίωσε την υπεροχή της μέτρησης της C2
έναντι της C0. Στους ασθενείς αυτούς η εφαρμογή της μέτρησης της C2 οδήγησε
σε σημαντική μείωση στη συχνότητα εμφάνισης της οξείας απόρριψης κατά 25% και
στη βαρύτητα της απόρριψης τρεις μήνες μετά τη μεταμόσχευση συγκριτικά με τη
μέτρηση της C0. Eπιπλέον, δε, η μελέτη αυτή καθόρισε και τις τιμές στόχους για
τους de novo λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων στους πρώτους έξι μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Δύο βασικές παράμετροι έχει καθορισθεί ότι επιδρούν στην ακρίβεια και χρησιμότητα
της μέτρησης C2 στη γενική πρακτική. H πρώτη αφορά διαφορές στην ευαισθησία
των αναλυτικών μεθόδων για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης.
Προκαταρκτικά δεδομένα από λήπτες νεφρικών και ηπατικών μοσχευμάτων δείχνουν
ότι οι τιμές της συγκέντρωσης C2 είναι ανεξάρτητες της μεθόδου που χρησιμοποιείται,
αντίθετα με τις μετρήσεις της C0. H δεύτερη παράμετρος αφορά στη χρονική ακρίβεια
της δειγματοληψίας (ακριβώς δύο ώρες μετά τη χορήγηση του Neoral), που φαίνεται
να αποτελεί το κλειδί της ακρίβειας της μέτρησης της C2 ως διαγνωστικού εργαλείου.
Tο προτεινόμενο εύρος του χρονικού διαστήματος γύρω από το σημείο των δύο ωρών
δειγματοληψίας όπου διατηρείται η ακρίβεια της μεθόδου είναι ± 15 λεπτά. Συμπερασματικά,
η μέτρηση C2 είναι μία εξαιρετικά πρακτική και αξιόπιστη μέθοδος για την παρακολούθηση
των επιπέδων της κυκλοσπορίνης, δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει τη φάση της μεγαλύτερης
ατομικής φαρμακοκινητικής διακύμανσης στην απορρόφηση της κυκλοσπορίνης, επιτυγχάνοντας
έτσι τη βέλτιστη ανοσοκαταστολή σε λήπτες μοσχευμάτων υπό αγωγή με Neoral (Πίνακας
1).
Oι τιμές στόχοι της C2 για τους λήπτες νεφρικών και ηπατικών μοσχευμάτων έχουν
καθορισθεί από προοπτικές πολυκεντρικές κλινικές μελέτες (Πίνακας 2).
