Φαρμακευτική θεραπεία
της εμβρυϊκής αρρυθμίας

Π. Ταμπακούδης, Ι. Μπόντης

Α' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική, ΑΠΘ, ΓΠΝΘ Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη
Κατατέθηκε: 17/8/02, Εγκρίθηκε: 10/9/02
Αλληλογραφία: Π. Ταμπακούδης Πλ. Συντριβανίου 4 54621 Θεσσαλονίκη Τηλ.& Fax (2310) 228497

Περίληψη
Μολονότι έχει γίνει μεγάλη πρόοδος στην αναγνώριση και τη διάγνωση της καρδιακής ανατομίας και των λειτουργικών ανωμαλιών του εμβρύου, η ενδομήτρια αντιμετώπιση περιορίζεται στη θεραπεία των σημαντικών αρρυθμιών. Η εμβρυϊκή πρόγνωση μεταβάλλεται, αν παραμένει η αρρυθμία, με αποτέλεσμα την in utero καρδιακή ανεπάρκεια. Η εμβρυϊκή θεραπεία έχει ένδειξη μόνο εάν υπάρξει επιπλοκή και εάν το έμβρυο είναι ανώριμο για τοκετό. Βιβλιογραφικά, διάφορα αντιαρρυθμικά φάρμακα (Digoxin, Verapamil, Quinidine, Procainamide, Flecainide, Amiodarone) έχουν αναφερθεί, ειδικά σε περιπτώσεις υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας, με τη δακτυλίτιδα να είναι το κυρίως χρησιμοποιούμενο φάρμακο. Σήμερα, η εφαρμοζόμενη θεραπευτική αγωγή είναι η διαπλακούντια χορήγηση αντιαρρυθμικού, με απώτερο στόχο τη μετάπτωση του καρδιακού ρυθμού στο φυσιολογικό και την αποφυγή της καρδιακής ανεπάρκειας. Περισσότερο άμεσες μέθοδοι, όπως η ενδομυϊκή χορήγηση ή μετά διενέργεια ομφαλοκέντησης, δυνατόν να αντικαταστήσουν τις έμμεσες μεθόδους που δεν έχουν επιτυχία. Είναι άγνωστο γιατί μερικά έμβρυα ανταποκρίνονται στην αγωγή και άλλα αναπτύσσουν ύδρωπα και καταλήγουν σε ενδομήτριο θάνατο, χωρίς την παρουσία γενετικής καρδιακής ανωμαλίας ή λοίμωξης. Με την κατάλληλη θεραπεία πολλά έμβρυα επιβιώνουν και έχουν ικανοποιητική πρόγνωση, η οποία εξαρτάται από το είδος των καρδιακών ανατομικών ανωμαλιών και τον τύπο της αρρυθμίας, που στις περιπτώσεις υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας ανέρχεται στο 90%.

Όροι ευρετηρίου: Εμβρυϊκή αρρυθμία, προγεννητική διάγνωση, κύηση, διγοξίνη, αμιοδαρόνη, φλεκαϊνίδη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη, βεραπαμίλη, προπρανολόνη.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι μείζονες συγγενείς ανωμαλίες συναντώνται στο 2-5% των νεογνών και ευθύνονται για το 20-30% των περιγεννητικών θανάτων.(1-4) Η ανίχνευση μιας τέτοιας ανωμαλίας έχει σημαντικές ιατρικές, ψυχολογικές και κοινωνικοοικονομικές συνέπειες. Προκειμένου να βελτιωθεί η γνώση και η εμπειρία για τη διάγνωση, την αντιμετώπιση και τη φυσική ιστορία των συγγενών διαμαρτιών, έχουν δημιουργηθεί τριτοβάθμια κέντρα, τα οποία προσφέρουν υψηλά επίπεδα ευαισθησίας και ειδικότητας στην εμβρυϊκή υπερηχογραφία.(5-7) Μετά τη διάγνωση πρέπει να ενημερωθούν οι γονείς για το είδος της ανωμαλίας, τις πιθανότητες θεραπείας και τις περαιτέρω επιλογές για την αντιμετώπιση του προβλήματος. Ο τρόπος αντιμετώπισης εξαρτάται από τη βαρύτητα, την πρόγνωση, τον αριθμό των οργάνων που εμπλέκονται, την παρουσία χρωματοσωμικών ανωμαλιών, την ισχύουσα νομοθεσία που καθορίζει την ηλικία τερματισμού μιας κύησης για ιατρικούς λόγους, καθώς και από την πρόθεση των γονέων. Ένα τέτοιο τριτοβάθμιο κέντρο θα πρέπει να προσφέρει σύγχρονη ενημέρωση για τους τρόπους αντιμετώπισης και τα αποτελέσματα της τυχόν θεραπείας και θα πρέπει να υποστηρίζεται από ειδική νεογνολογική μονάδα.
Ειδικότερα οι συγγενείς καρδιοπάθειες στα νεογέννητα ανέρχονται στο 8 επί τοις χιλίοις, ενώ μόνο στο 2-3 επί τοις χιλίοις από αυτές εμφανίζονται συμπτώματα. Το ποσοστό της προγεννητικής διάγνωσης ανέρχεται στο 4 επί τοις χιλίοις;.(8-10)

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ
Πολλά από τα μοντέλα ανίχνευσης των εμβρυϊκών καρδιακών ανωμαλιών είναι βασισμένα στην απεικόνιση των τεσσάρων κοιλοτήτων (4-chamber view), η οποία σε πολλές χώρες έχει ενσωματωθεί στο υπερηχογράφημα επιπέδου Ι. Πολλοί ερευνητές έχουν αναδείξει τη σημασία της ηλικίας κύησης στην επιτυχή απεικόνιση του 4-chamber view. Πριν από την ηλικία των 18 εβδομάδων, οι τέσσερις καρδιακές κοιλότητες σε μεγάλο ποσοστό εμβρύων δεν απεικονίζονται ικανοποιητικά. Για τον λόγο αυτό, η ανίχνευση των καρδιακών ανωμαλιών, όταν γίνεται απεικόνιση μεταξύ 18 και 24 εβδομάδων, βελτιώνεται σημαντικά. Στην ηλικία αυτή, η 4-chamber απεικόνιση επιτυγχάνεται σε ποσοστό 95 έως 98% μέσα στα πρώτα 1 έως 2 λεπτά.(11-13) Όμως, η χρήση του 4-chamber view περιορίζει την εξέταση σε ένα μικρό κομμάτι της εμβρυϊκής καρδιάς, και περιλαμβάνει την απεικόνιση των δύο κόλπων, του μεσοκολπικού διαφράγματος με τη βαλβίδα του ωοειδούς τρήματος προβάλλουσα εντός του αριστερού κόλπου, τις δύο κολποκοιλιακές βαλβίδες που ανοιγοκλείνουν και το μεσοκοιλιακό διάφραγμα σε συνδυασμό με τη ροή του αίματος. Επιπλέον, μπορεί να υπολογιστεί το πάχος του τοιχώματος των κόλπων και των κοιλιών. Θα πρέπει επίσης να υπολογίζεται ο καρδιακός άξονας.
Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σε ό,τι αφορά στην αποτελεσματικότητα του 4-chamber view ως μέσου ανίχνευσης των καρδιακών ανωμαλιών. Η ευαισθησία ποικίλλει από 10 έως 81%.(13-17) Υπερηχογραφήματα πρώτου επιπέδου στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, στα οποία χρησιμοποιήθηκε η 4-Chamber view, βρέθηκε ότι είχαν ποσοστό ανίχνευσης των ανωμαλιών 10-20%.(15,16,18,19) Σε μια άλλη μελέτη, μόλις το 10% των καρδιακών ανωμαλιών και το 26% των σοβαρών καρδιοπαθειών ανιχνεύτηκαν με την απεικόνιση των τεσσάρων καρδιακών κοιλοτήτων σε ηλικίες κύησης 16 έως 22 εβδομάδων.(15) Το ποσοστό αυτό συμφωνεί με προοπτικές μελέτες, που περιλαμβάνουν υπερηχογραφήματα για την ανίχνευση των εμβρυϊκών ανωμαλιών, στις οποίες ανιχνεύθηκε μόνο ένα μικρό ποσοστό διαμαρτιών.(20-23) Όταν δεν καθίσταται δυνατή η σωστή απεικόνιση των τεσσάρων καρδιακών κοιλοτήτων, τότε τα ποσοστά ανίχνευσης συγγενών των καρδιακών ανωμαλιών είναι ακόμη χαμηλότερα.(15) Σε μια μελέτη 400 νεογνών με καρδιακές ανωμαλίες (283 βαριές, 117 ελαφρές και 149 απεικονίσιμες στις τέσσερις κοιλότητες της καρδιάς), η επιτυχής προγεννητική διάγνωση ήταν μόλις 2%, όταν το υπερηχογράφημα έγινε μετά τις 30 εβδομάδες.(24)
Σε άλλα κέντρα έχουν αναφερθεί υψηλότερα ποσοστά (47-69% σε πληθυσμό χαμηλού κινδύνου) και μεγαλύτερη ευαισθησία του 4-chamber view, αποτελέσματα που πιθανώς οφείλονται στην καλύτερη εκπαίδευση των υπερηχογραφιστών.(11,14,25) Αυτό σημαίνει ότι 2 ή 3 στα 1.000 ζώντα νεογνά ή 1:300 έως 1:500, αντίστοιχα, παρουσιάζουν καρδιακές ανωμαλίες, οι οποίες ανιχνεύονται με το 4-chamber view.
Πολλές μελέτες αναδεικνύουν αύξηση του ποσοστού ανίχνευσης των καρδιακών ανωμαλιών κατά 20 έως 30%, εάν στο υπερηχογράφημα εκτός από την απεικόνιση των τεσσάρων καρδιακών κοιλοτήτων απεικονίζονται τα μεγάλα αγγεία και η ροή του αίματος.(11,16,25,26) Η προγεννητική διάγνωση της μετάθεσης των μεγάλων αγγείων έχει μεγάλη σημασία, αφού παρατηρείται αύξηση της μακροχρόνιας πρόγνωσης και βελτίωση των ποσοστών θνησιμότητας, όταν αυτή διαγιγνώσκεται προγεννητικά, οπότε και επιτρέπει την περιγεννητική αντιμετώπισή της. Επίσης, τα ελλείμματα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, η τετραλογία του Fallot και ο κοινός αρτηριακός κορμός είναι συνήθεις συγγενείς ανωμαλίες, οι οποίες συναντώνται στην πλειοψηφία των εμβρύων με τρισωμίες 13 και 18. Οι ανωμαλίες αυτές διαγιγνώσκονται μόνο με τη χρήση της απεικόνισης της ροής και στις δύο κοιλίες. Για τον λόγο αυτό, οι υπερηχογραφιστές δεν πρέπει μόνο να εκπαιδεύονται στην απεικόνιση των τεσσάρων κοιλοτήτων, αλλά και στην απεικόνιση των κοιλιακών ροών, καθώς και στην απεικόνιση της αφετηρίας και της πορείας των μεγάλων αγγείων.
Στο ιστορικό των ομάδων υψηλού κινδύνου για καρδιοπάθειες αναφέρονται: σακχαρώδης διαβήτης, ύδρωπας, αρρυθμία, λήψη λιθίου (σύνδρομο ΕbsteinΥs), αλκοόλης, φαινυντοΐνης ή τριμεθαδιόνης, λοίμωξη με ιούς coxsackie B και ερυθράς, ομφαλοκήλη, δισχιδής ράχη, σύνδρομο Dandy-Walker, ερυθηματώδης λύκος, φαινυλκετονουρία, χρωματοσωμικές ανωμαλίες, διαφραγματοκήλη, βλάβες του πεπτικού, του ουροποιητικού, του γεννητικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και πολυπαραγοντικά σύνδρομα.(6,7,27)

ΙΣΤOΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡOΜΗ
Η διάγνωση και η θεραπεία των ανωμαλιών του ανθρώπινου εμβρύου γνώρισαν ταχεία εξέλιξη τα τελευταία 30 χρόνια, χάρη στην πρόοδο των τεχνικών απεικόνισης, των μαιευτικών τεχνικών προγεννητικού ελέγχου και στη βελτίωση των γνώσεων της φυσιοπαθολογίας του.(8) Η ανακάλυψη μιας εμβρυϊκής ανωμαλίας μπορεί να μας οδηγήσει στην τροποποίηση της ημερομηνίας ή της τεχνικής του τοκετού στο σύνολό της, καθώς επίσης και στην εφαρμογή μιας προγεννητικής θεραπείας.
Παράλληλα, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιήθηκε αυξανόμενος αριθμός φαρμάκων για την εμβρυϊκή θεραπεία, ειδικά για τις καρδιακές παθήσεις. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση της φαρμακοκινητικής, του μεταβολισμού και του χαρακτηρισμού των υποδοχέων των αντιαρρυθμικών φαρμάκων στο έμβρυο. Πράγματι, η προγεννητική χορήγηση φαρμάκων για τις ανατομικές ανωμαλίες των εμβρύων έχει υποστεί επαναστατικές αλλαγές τα τελευταία 30 χρόνια. Επίσης, οι ανωμαλίες της καρδιάς του εμβρύου αποτελούν μια άλλη ομάδα στην οποία υπήρξε τεράστια πρόοδος. Οι εμβρυϊκές αρρυθμίες ποικίλλουν από κλινικής σκοπιάς. Η συχνότητα των ταχυαρρυθμιών ανέρχεται στο 1/10.000 έως 1/25.000.(28-30) Σήμερα, η ενδομήτρια καρδιακή θεραπεία περιορίζεται στα έμβρυα με ειδικές δυσρυθμίες.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Oι διαταραχές του εμβρυϊκού καρδιακού ρυθμού (Fetal heart rate Π FHR Π EKP) αρχικά διαγιγνώσκονται στην ακρόαση ρουτίνας ή υπερηχογραφικά. Κατά τη διάρκεια της ανατομικής εξέτασης των τεσσάρων κοιλοτήτων της καρδιάς, ο ιατρός πρέπει να προσέξει τόσο τον καρδιακό ρυθμό όσο και τη συχνότητά του.(5-7,11-13) Φυσιολογικά, ο κανονικός ΕΚΡ κυμαίνεται στους 120-160 παλμούς/l. O ΕΚΡ στο τέλος της κύησης ελαττώνεται, αλλά πάντοτε παραμένει στα φυσιολογικά όρια. Αν ο ΕΚΡ είναι <110 παλμοί/l ή >180 παλμοί/lΥ ή άρρυθμος, τότε απαιτείται πιο επισταμένη μελέτη. Η ταξινόμηση των αρρυθμιών αναφέρεται στον πίνακα 1.(28-30) Ως πιθανές αιτίες αρρυθμιών έχουν αναφερθεί τα ελλείμματα στο σύστημα αγωγιμότητας, οι καρδιομυοπάθειες, οι καρδιακοί όγκοι, οι καρδιακές ανωμαλίες δομής και οι λοιμώξεις (ιδίως από CMV και ιούς Coxsackie B).
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να επισυμβεί στο 70% των ταχυαρρυθμιών των νεογνών.(29,30) Τα συνοδά ευρήματα μιας καρδιακής ανεπάρκειας είναι το περικαρδιακό και πλευριτικό υγρό, η μεγαλοκαρδία, το υδράμνιο, το οίδημα του προσώπου και ο ασκίτης. Συχνά δεν είναι δυνατό να γίνει διάκριση ανάμεσα στα υποκείμενα και στα προδιαθετικά αίτια της εμβρυϊκής καρδιακής ανεπάρκειας.(29,30) Τα αίτια της καρδιακής ανεπάρκειας στο έμβρυο είναι τα εξής: χρόνιες αναιμίες (αιμολυτικές, μετάγγιση από έμβρυο σε έμβρυο, εμβρυομητρική μετάγγιση), συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (σύνδρομο Wolff Π Parkinson Π White), λοιμώξεις, θρομβοεμβολικά επεισόδια και συστηματική υπέρταση.(27,28) Η υπερηχοκαρδιογραφία παρέχει τη δυνατότητα της επιβεβαίωσης και της ταυτοποίησης των τύπων της αρρυθμίας και της επίδρασής τους στο «καλώς έχειν» του εμβρύου.
Στις περισσότερες περιπτώσεις οι διαγνωστικές τεχνικές για την εκτίμηση των εμβρυϊκών αρρυθμιών συνίστανται στην δύο διαστάσεων υπερηχογραφία real Π time,(5-7) ώστε να ταυτοποιηθεί τόσο η καρδιακή ανατομία όσο και η ακριβής παρουσία των ηχοκαρδιογραφικών δεδομένων Μ-τύπου (Μ-mode echokardio-graphic).(11-13) Η Μ-τύπου υπερηχοκαρδιογραφία φαίνεται πως είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διάγνωση των εμβρυϊκών καρδιακών αρρυθμιών και για τον υπολογισμό της λειτουργίας των κοιλιακών τοιχωμάτων, όταν ο δείκτης τοποθετείται έτσι ώστε να διατέμνει το κολπικό αλλά και το κοιλιακό τοίχωμα. Οι λειτουργικές παράμετροι των κόλπων και των κοιλιών της καρδιάς μπορούν να μετρηθούν χρησιμοποιώντας το παλμικό Doppler.(27-30)
Η εμβρυϊκή ηλεκτροκαρδιογραφία, ενώ αρχικά χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη μέτρηση του ΕΚΡ, του πλάτους του κύματος και της διάρκειας των ποικίλων τμημάτων των κυμάτων και των διαστημάτων, δεν είναι ωφέλιμη στη διάκριση των διαφόρων αρρυθμιών μεταξύ τους.(5-7,11,19,25) Πρόσφατα, οι van Leeuven et al.(31) αναφέρουν ότι η μαγνητοκαρδιογραφία προσφέρεται ως μια απλή και μη επεμβατική μέθοδος εξέτασης του εμβρυϊκού καρδιακού ηλεκτροφυσιολογικού σήματος. Επομένως, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αναγνώριση και την ταξινόμηση των κλινικώς σημαντικών εμβρυϊκών αρρυθμιών.
Επίσης, οι Anastasiadis et al.(32) με τη μέθοδο της μαγνητοκαρδιογραφίας συγκρίνουν τον εμβρυϊκό καρδιακό ρυθμό σε φυσιολογικές κυήσεις και σε κυήσεις που αντιμετωπίζονται με ριτοδρίνη. Η συχνότητα των εμβρυϊκών αρρυθμιών που ανιχνεύεται με μαγνητοκαρδιογραφία στις φυσιολογικές εγκυμοσύνες είναι συγκρίσιμη με αυτήν που αναφέρεται στη βιβλιογραφία με τη χρήση άλλων τεχνικών. Τα αποτελέσματα της έρευνας αυτής οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η μαγνητοκαρδιογραφία προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των παραδοσιακών μεθόδων παρακολούθησης του εμβρυϊκού καρδιακού ρυθμού, τα οποία θα μπορούσαν να υποδείξουν την τεχνική αυτή ως μια χρήσιμη διαγνωστική μέθοδο για τον εντοπισμό των κυήσεων που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Σήμερα υποστηρίζεται ότι η εφαρμογή της κολπικής υπερηχογραφίας, και ιδιαίτερα στο αΥ τρίμηνο, μπορεί να προσφέρει πολλά στην πρώιμη διάγνωση και τη θεραπεία των εμβρυϊκών καρδιακών αρρυθμιών.(7-12)

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔOΜΗΤΡΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Η φαρμακευτική αγωγή της εμβρυϊκής αρρυθμίας αφορά κυρίως το πρόωρο έμβρυο, με ένδειξη είτε τις επίμονες ανωμαλίες της συχνότητας ή του ρυθμού, είτε τα σημεία συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.(28,29) Οι υποτιθέμενοι μηχανισμοί της καρδιακής ανεπάρκειας που σχετίζονται με τις αρρυθμίες περιλαμβάνουν τον ελαττωμένο χρόνο για την πλήρωση των κοιλιών (ταχυαρρυθμίες), τον διαχωρισμό μεταξύ των κολπικών και των κοιλιακών συστολών με αποτέλεσμα την απώλεια του μηχανισμού προώθησης των κόλπων (υπερκοιλιακές και κοιλιακές ταχυκαρδίες), την ελάττωση της ήπιας καρδιακής απόδοσης (κοιλιακή ταχυκαρδία) και την ελάττωση της καρδιακής παροχής (πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (πίνακας 1).(28-30) Η εμβρυϊκή καρδιακή λειτουργία μπορεί να υπολείπεται ακόμη και πριν την ανάπτυξη των υδρωπικών χαρακτηριστικών στο έμβρυο.(28,29)
Εάν το έμβρυο θεωρείται πως είναι ώριμο, τότε ο τοκετός αποτελεί την ενδεδειγμένη αντιμετώπιση. Εάν το έμβρυο είναι ανώριμο, τότε η in utero θεραπεία αποτελεί τη δέουσα αγωγή. Καθώς αποκτούμε περισσότερη εμπειρία, η in utero αγωγή θα είναι ρουτίνα ακόμη και για τα ώριμα έμβρυα. Η εφαρμοζόμενη αγωγή αποσκοπεί να διορθώσει όχι μόνο την αρρυθμία, αλλά και κάθε προδιαθεσικό παράγοντα. Οι εμβρυϊκές αρρυθμίες αποτελούν την πιο συχνή ένδειξη για την in utero φαρμακευτική αγωγή. Αφού η δυσρυθμία διαγνωστεί και χαρακτηριστεί, πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση, για το εάν η δυσρυθμία αυτή οδηγεί σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σχετίζεται με κάποια συγγενή καρδιακή ανωμαλία.(33)
Πολλά από τα νεότερα αντιαρρυθμικά φάρμακα αποκλείονται ως φάρμακα πρώτης επιλογής, γιατί η ασφάλειά τους στην κύηση δεν έχει τεκμηριωθεί (πίνακας 2).(28,29) Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο αντιαρρυθμικό φάρμακο είναι η δακτυλίτιδα που χορηγείται στη μητέρα (i.m. ή per os) (πίνακας 2) και φθάνει στο έμβρυο διαπλακουντιακά, χωρίς όμως να υπάρχει απόλυτη βεβαιότητα για την αποτελεσματικότητά της. Η φλεκαϊνίδη επίσης είναι πολύ αποτελεσματική. Η αμιοδαρόνη συνήθως δεν χρησιμοποιείται, λόγω της μη καλής ανοχής της από την ασθενή. Η έρευνα προτείνει σοταλόλη 160mg δις ημερησίως, με μεγαλύτερη δόση έως 480mg ημερησίως.(34) Για να επιτευχθούν τα κατάλληλα θεραπευτικά επίπεδα του χορηγούμενου φαρμάκου στο έμβρυο, πρέπει το φάρμακο να χορηγηθεί σε σταθερές θεραπευτικές δόσεις, λαμβανομένης υπΥ όψιν της αύξησης του όγκου του μητρικού πλάσματος στην κύηση και της παθητικής διάχυσης δια μέσω του πλακούντα.(29)
O Ito(35) υποστηρίζει ότι η φαρμακευτική επίδραση επί των πρωτεϊνών - μεταφορέων των φαρμάκων της κυτταρικής μεμβράνης αποτελεί ένα ελπιδοφόρο πεδίο έρευνας, το οποίο ενδεχομένως να βελτιώσει τη διαπλακουντιακή φαρμακοθεραπεία. Στη μελέτη δοκιμάστηκε η διγοξίνη, η φλεκαϊνίδη, η σοταλόλη και η βεραπαμίλη σε συνδυασμό ή ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των εμβρυϊκών ταχυαρρυθμιών. Επίσης, αναφέρεται ότι η διαπλακουντιακή μεταφορά διγοξίνης, φλεκαϊνίδης και αιμιοδαρόνης από τη μητέρα στο έμβρυο ελαττώνεται κατά τη σειρά με την οποία αναφέρθηκαν. Η ανεπάρκεια της εμβρυϊκής καρδιάς που συνοδεύεται από την αύξηση των πιέσεων στην ομφαλική αρτηρία ενδεχομένως να ελαττώνει τη διαπλακουντική μεταφορά των φαρμάκων, τα οποία αναφέρθηκαν.(36)
Βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι όσο πιο επηρεασμένο είναι το έμβρυο, τόσο πιο δύσκολο είναι να επιτευχθούν τα κατάλληλα θεραπευτικά επίπεδα και επομένως είναι απίθανη η καρδιοανάταξη in utero.(33) Η άμεση εμβρυϊκή θεραπεία μπορεί να είναι αναγκαία για την αντιμετώπιση της αποτυχίας της per os αγωγής ή της κυκλοφορικής ανεπάρκειας του υδρωπικού εμβρύου. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την αξία της i.m. χορήγησης διγοξίνης απευθείας στο έμβρυο ή τη χορήγηση διγοξίνης ή βεραπαμίλης με ομφαλοκέντηση.(28-30) Πρόβλημα των διαθέσιμων αντιαρρυθμικών φαρμάκων είναι ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής και η ανάγκη συνεχούς χορήγησής τους. Η αμιοδαρόνη έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, αλλά ενοχοποιείται για ενδεχόμενο κρετινισμό, προωρότητα και ενδομήτρια επιβράδυνση της ανάπτυξης. Μέσω της ομφαλοκέντησης μπορούμε να ελέγξουμε τις βιοχημικές και οξεοβασικές διαταραχές, καθώς και τα επίπεδα του χορηγούμενου φαρμάκου. Μια άλλη θεραπευτική εναλλακτική προσέγγιση είναι η καρδιοανάταξη με διακοιλιακή μάλαξη της ομφαλίδος.(29)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΙΔΙΚΩΝ ΑΡΡΥΘΜΙΩΝ
Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία
Η εμβρυϊκή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία σπάνια ανευρίσκεται στο γενικό πληθυσμό, όμως μπορεί να παρουσιαστεί ως βαριά καρδιακή ανεπάρκεια και εμβρυϊκός θάνατος. Είναι αναγκαία η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της.(37) Η συντηρητική αντιμετώπιση της σποραδικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας αποτελεί μια δόκιμη εναλλακτική λύση αντιμετώπισης, αλλά κατά την πρακτική αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπΥ όψιν ότι δεν υπάρχουν ικανοποιητικοί δείκτες για την πρόγνωση και την έγκαιρη διάγνωση της αιμοδυναμικής αστάθειας του εμβρύου.(38)
Μολονότι η υπερκοιλιακή ταχυκαρδία είναι μία από τις πιο συχνές αρρυθμίες που οδηγούν σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συνήθως απαιτούνται επανειλημμένα επεισόδια για να προκληθεί η ανεπάρκεια αυτή. Μπορεί να παρατηρηθούν κολπική διάταση και ανεπάρκεια της τριγλώχινας. Από το 1980 έχουν θεραπευτεί φαρμακευτικά in utero υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες ως αίτιο καρδιακής ανεπάρκειας.(29) Έχει επιτευχθεί διαπλακουντιακή καρδιοανάταξη δίνοντας διγοξίνη στη μητέρα. Με αυξανόμενες δόσεις η αρχική ταχυκαρδία (240 παλμοί/l) ελαττώθηκε σε συχνότητα.
Μπορεί να υποστηριχτεί η επιλογή της δακτυλίτιδας ως μιας αρχικής θεραπείας, αφού η ασφάλειά της για το έμβρυο είναι επιβεβαιωμένη. Τα ωφέλη της συντηρητικής θεραπείας χωρίς τη χορήγηση αντιαρρυθμικών παραγόντων στην εμβρυϊκή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία πρέπει να εκτιμώνται προσεκτικά, καθώς δεν υπάρχουν ικανοποιητικοί δείκτες για την πρόληψη του εμβρυϊκού ύδρωπα και των συναφών νευρολογικών εμβρυϊκών ανωμαλιών.(39)
Η διγοξίνη θεωρείται αποτελεσματική θεραπεία για την εμβρυϊκή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (SVT), αλλά δεν είναι σαφές ποιο είναι το φάρμακο δεύτερης γραμμής μετά τη διγοξίνη. Η φλεκαϊνίδη είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο δεύτερης γραμμής, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις εμβρυϊκού ύδρωπα. Η χρήση της στις περιπτώσεις εμβρυϊκού SVT αποτελεί προγνωστικό σημείο μιας επιλεγμένης νεογνολογικής πορείας.(40) Αναφέρεται η επιτυχής θεραπεία της εμβρυϊκής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας με διγοξίνη σε τρίδυμο κύηση. Η διγοξίνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία της εμβρυϊκής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας στις πολύδυμες κυήσεις.(41)
Πληροφορίες από περιστατικά αναφέρουν πως μερικά έμβρυα με υπερκοιλιακή ταχυκαρδία δεν θα ωφεληθούν από τη χορήγηση της δακτυλίτιδας και μερικά θα επιδεινωθούν.(29) Εάν η δακτυλίτιδα δεν επιτύχει καρδιοανάταξη ή επιδεινώσει την αρρυθμία, θα πρέπει να διακοπεί και να χρησιμοποιηθεί ένα εναλλακτικό σκεύασμα. Οι Mangione et al.(42) αναφέρουν την επιτυχή αντιμετώπιση της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας του εμβρύου με επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια έγχυση αμιοδαρόνης. Το έμβρυο της μελέτης έπασχε από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ασκίτη. Η κύηση ολοκληρώθηκε επιτυχώς. Επίσης, οι Schleich et al.(43) αναφέρουν την πρώιμη ενδομήτριο αντιμετώπιση της εμβρυϊκής κοιλιακής ταχυκαρδίας με αμιοδαρόνη. Στη μελέτη αυτή, οι συγγραφείς θεωρούν ότι η εμβρυϊκή ταχυκαρδία με ίδιο κοιλιακό και κολπικό ρυθμό μπορεί να αποτελεί μια περίπτωση κοιλιακής ταχυκαρδίας και το φάρμακο εκλογής είναι η αμιοδαρόνη. Γίνεται η αναφορά μιας περιπτώσεως νεαρής Ινδής με υποτροπιάζουσα υπερκοιλιακή ταχυκαρδία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, που αντιμετωπίστηκε με αδενοσίνη και βεραπαμίλη.(44) Επίσης, αναφέρεται και η περίπτωση της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας με ύδρωπα σε πρόωρο νεογνό 27 εβδομάδων. Η διάγνωση είχε γίνει ενδομητρίως και η αγωγή περιλάμβανε φλεκαϊνίδη. Η θεραπεία ήταν επιτυχής.(45)
Μαζί με τη δακτυλίτιδα έχουν χρησιμοποιηθεί τα ακόλουθα φαρμακευτικά σκευάσματα: βεραπαμίλη, προπρανολόλη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη, φλεκαϊνίδη και αμιοδαρόνη.(29) Στον πίνακα 2 αναγράφεται η δοσολογία μερικών αντιαρρυθμικών, ώστε να επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα στον ορό.(29) Τέλος, η αναφορά των πρωτοκόλλων του πανεπιστημίου της Ουτρέχτης για την αντιμετώπιση της εμβρυϊκής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας έχει ως εξής: Επί κολπικής μαρμαρυγής χορήγηση σοταλόλης από το στόμα και επί αποτυχίας χορήγηση διγοξίνης. Στην περίπτωση παρουσίας εμβρυϊκού ύδρωπα χορήγηση διγοξίνης ενδοφλεβίως ή φλεκαϊνίδης από το στόμα και σε περίπτωση αποτυχίας συνδυασμός των δύο. Επί αποτυχίας συνιστάται η άμεση χορήγηση των φαρμάκων στο έμβρυο.(46) Σε περίπτωση εμβρυϊκού συνδρόμου Wolff Π Parkinson Π White που διεγνώσθη ενδομητρίως με μαγνητοκαρδιογραφία, η εμβρυϊκή θεραπεία έγινε με τη χορήγηση στη μητέρα προπρανολόλης από το στόμα επιτυχώς.(47)
Κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή
Βραχέα επεισόδια κολπικού πτερυγισμού έχουν σχετιστεί με την παρατεταμένη υπερκοιλιακή ταχυκαρδία. Παρόλα αυτά ο κολπικός πτερυγισμός δεν έχει συσχετιστεί με την καρδιακή ανεπάρκεια. Ο πτερυγισμός είναι ένα πιο σταθερό κλινικό πρόβλημα in utero. Επειδή η εμπειρία είναι περιορισμένη, δύσκολα γίνονται θεραπευτικές υποδείξεις. Είναι λογικό να ακολουθηθούν οι κανόνες θεραπείας που χρησιμοποιούνται στην υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, όταν το έμβρυο είναι βιώσιμο. Μπορεί να εφαρμοστεί φαρμακευτική αγωγή, και η δακτυλίτιδα είναι το πρώτο φάρμακο εκλογής.(29,40)

Πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός (τρίτου βαθμού)
O συγγενής κολποκοιλιακός αποκλεισμός τρίτου βαθμού (Congenital atrioventricular block Π CAVB) είναι μια διαταραχή αγωγιμότητας που διαγιγνώσκεται συνήθως πριν τον τοκετό. Στο 40-60% υπάρχουν συγγενείς ανωμαλίες, από την έλλειψη διαφράγματος έως βλάβες ασύμβατες με τη ζωή. Στο ήμισυ των επηρεασμένων εμβρύων είναι παρούσες υποκλινικές και κλινικά εκδηλωμένες αυτοάνοσες παθήσεις.(29,40) Ο πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός είναι καλά ανεκτός ενδομητρίως και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτείται θεραπεία έως τον τοκετό. Παρόλα αυτά, μπορεί να αναπτυχθεί ύδρωπας σε πολύ χαμηλές συχνότητες (<50 παλμοί/lΥ) ή με την παρουσία ανατομικών ελαττωμάτων που οδηγούν σε ανεπάρκεια της μιτροειδούς και της τριγλώχινας.(29)
Η ενδομήτρια διάγνωση του συγγενούς κολποκοιλιακού αποκλεισμού τρίτου βαθμού (CAVB) συσχετίζεται με υψηλή εμβρυϊκή και νεογνική θνησιμότητα. Μεταξύ των ζώντων νεογνών, ανεξάρτητα αν η διάγνωση τέθηκε πριν ή μετά τον τοκετό, η πλειονότητα υποβάλλεται στην τοποθέτηση βηματοδότη έως την ενηλικίωση. Η πρώιμη διάγνωση της κατάστασης αυτής είναι σημαντική.(48) Όταν το έμβρυο έχει πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό, η θεραπεία με αυτοαντισώματα είναι ανώφελη. Δεν είναι γνωστό εάν η καταστολή των αυτοαντισωμάτων ελαττώνει την πιθανότητα του πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού στο νεογνό.
Η ύπαρξη αντισωμάτων αντι-Ro και αντι-La στη μητρική κυκλοφορία συνδέεται με τον συγγενή καρδιακό αποκλεισμό (CHB). Αν και σε μεμονωμένες περιπτώσεις έχει περιγραφεί ενδοκαρδιακή ινοελάστωση (EFE) οφειλόμενη σε αυτοαντισώματα (CHB), η παθοφυσιολογία της νόσου δεν είναι κατανοητή. Η EFE επισυμβαίνει όταν υπάρχει CHB οφειλόμενη σε αυτοαντισώματα, παρά τον επαρκή κοιλιακό ρυθμό. Η συνδυαζόμενη με αυτοαντισώματα EFE έχει πολύ υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, ανεξάρτητα από το αν η διάγνωση τίθεται πριν ή μετά τον τοκετό.(49)
Σε προοπτική μελέτη, η συχνότητα του καθολικού συγγενούς καρδιακού αποκλεισμού (CCHB) στα νεογνά γυναικών που ήταν θετικές για αντισώματα αντι-Ro/SSA και με γνωστή πάθηση του συνδετικού ιστού ήταν 2%. Τα ευρήματα αυτά είναι χρήσιμα για τη συμβουλευτική των ατόμων αυτών. Ο κίνδυνος γέννησης ενός παιδιού με CCHB μπορεί να είναι μεγαλύτερος στις μητέρες με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjšgren ή με μη διαφοροποιημένη νόσο του συνδετικού ιστού, σε σχέση με αυτόν των γυναικών που πάσχουν από ΣΕΛ.(50)
Μόνο κάτω από εξαιρετικές καταστάσεις που ευνοούν τη βιωσιμότητα του εμβρύου μπορεί να συσταθεί φαρμακευτική αγωγή. Αυτή η αγωγή θα κατευθυνθεί στην αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Τα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί περιλαμβάνουν ατροπίνη, ισοπροτερενόλη και τερμπουταλίνη. Η δακτυλίτιδα έχει χρησιμοποιηθεί για να βελτιωθεί η κοιλιακή λειτουργία. Διουρητικά χρησιμοποιούνται για την ελάττωση της υπερφόρτωσης του εμβρύου.(29,30) Όλα τα φάρμακα δίδονται στη μητέρα, για να ασκήσουν τη δράση τους στο έμβρυο. Οι Jaeggi et al.(47) αναφέρουν την εμβρυϊκή βηματοδότηση για τον πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό ως την εναλλακτική λύση στη φαρμακευτική αγωγή. Μένει να δούμε εάν αυτή η θεραπευτική παρέμβαση θα βελτιώσει την πρόγνωση αυτών των νεογνών, που έως τώρα είναι εξαιρετικά φτωχή.
Η εμβρυϊκή κολπική μαρμαρυγή είναι μια σοβαρή και απειλητική για τη ζωή διαταραχή του καρδιακού ρυθμού, ειδικά στις περιπτώσεις που συνυπάρχει ύδρωπας, οπότε και αυξάνονται οι πιθανότητες εμβρυϊκού θανάτου ή νευρολογικής βλάβης. Η χορήγηση διγοξίνης ήταν ανεπιτυχής στην πρόληψη των υποτροπών στο 1/4 των ασθενών της μελέτης, ενώ η αντιμετώπιση με σοταλόλη υπήρξε 100% επιτυχημένη, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες της ΙΙΙης τάξης μάλλον αποτελούν τη μελλοντική θεραπεία.(51) Άλλοι ερευνητές(52) σε περιπτώσεις κολπικής μαρμαρυγής στην εμβρυϊκή και την παιδική ηλικία συνιστούν την άμεση αντιμετώπιση με απινίδωση και ως εναλλακτική θεραπεία προτείνουν τον συνδυασμό διγοξίνης και αμιοδαρόνης.

Άλλες αρυθμίες
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία ανευρίσκεται συχνά κατά τη διάρκεια της υπερηχογραφικής παρακολούθησης με την πίεση της ομφαλίδας. Αυτός ο τύπος της διαλείπουσας βραδυκαρδίας είναι καλοήθης και πρέπει να διακρίνεται από τον βραδύ ρυθμό που προκαλούν οι πρώιμες κολπικές συστολές στο υπερηχοκαρδιογράφημα. Δεν υπάρχει θεραπεία για την επιμένουσα κολπική βραδυκαρδία και το έμβρυο θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.(29,30)
Oι πρώιμες έκτοπες κολπικές και κοιλιακές συστολές είναι καλοήθεις. Οι πρώιμες κολπικές είναι οι πιο συχνά παρατηρούμενες αρρυθμίες στο έμβρυο. Κατά τη διάρκεια του τοκετού σχετίζονται με ανατομικές και λειτουργικές ανωμαλίες και συνήθως εξαφανίζονται τις πρώτες 4 ημέρες της ζωής, αφού τα νεογνά τις έχουν καλώς ανεχθεί in utero.(7,29,30) Παρόλο που οι έκτοπες κολπικές συστολές μπορούν να οδηγήσουν σε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, αυτό δεν είναι γενικά αποδεκτό και δεν χρειάζεται προφυλακτική χορήγηση αντιαρρυθμικών.
Οι κοιλιακές αρρυθμίες δεν έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας in utero. Η κοιλιακή ταχυκαρδία είναι ασυνήθιστη και γενικά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια του τοκετού και της εξόδου του εμβρύου. Αν και υπάρχει μια τέτοια πιθανότητα, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αναφορές που να συνιστούν την in utero φαρμακευτική αγωγή.(29)

Summary
Tampakoudis P, Bondis J.
Pharmacologic Therapy for Fetal Arrhythmias.
Hellen Obstet Gynacol 15(1):12-20, 2003
Although great progress has been achieved in the diagnosis of fetal cardiac anatomic and functional defects, intrauterine treatment is limited in the therapy of the most important arrhythmias. Fetal prognosis is altered if arrhythmia persists or if intrauterine fetal cardiac failure develops. Fetal therapy is indicated in case of complications and if the fetus is premature for delivery. Based on published data, it seems that antiarrhythmic drugs (Digoxin, Verapamil, Quinidine, Procainamide, Flecainide, Amiodarone) are useful especially in cases of supraventricular tachycardia, with digoxin being the most frequently used drug. More direct methods, such as intramuscular administration or administration through cordocentesis, may replace less successful indirect methods. It is not known why some fetuses respond to treatment, while others develop hydrops and die, without cardiac defects or infection. With appropriate treatment, many fetuses survive and have good prognosis (with supraventricular tachycardia in 90% of cases), depending on the type of cardiac anatomic defect and the type of the arrhythmia.
Key words: fetal arrhythmia, prenatal diagnosis, pregnancy, digoxin, amiodarone, flecainide, guanidine, procainamide, verapamil, propranolol.

ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Van Dorsten JP, Hulsey TC, Newman RB, Menard K. Fetal anomaly detection by second Π trimester ultrasonography in a tertiary center. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:742-9.
2. Queisser-Luft A, Stopfkuchen H, Stolz G, et al. Prenatal diagnosis of major malformations: quality control of routine ultrasound examinations based on a five-year study of 20248 newborn fetuses and infants. Prenat Diagn 1998; 18:567-76.
3. Kurjak A, Kupesic S, Matijevic R, et al. First trimester malformation screening. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 85:93-6.
4. Saari ΠKemppainen A, Karjarlainen O, Yostalo P, Keinonen OP. Ultrasound screening and perinatal mortality: controlled trial of systematic one stage screening in pregnancy. Lancet 1990; 336:387-91.
5. Grandjean H, Larroque D, Levi S, and the Eurofoetus Study Group. The performance of routine ultrasonographic screening of pregnancies in the Eurofoetus study. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:446-54.
6. Geipel A, Gembruch U. Prenatal diagnosis: anatomical fetal defects. Annales NestlŽ 2001; 59:11-23.
7. Ταμπακούδης Π, Μανταλενάκης Σ. Υπερηχογραφική εκτίμηση του εμβρύου. Ιατρική 1995; 68(5): 471-89.
8. Ταμπακούδης Π, Μανταλενάκης Σ. Το έμβρυο ως ασθενής. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία 1996; 8(3):219-32.
9. Hyett JA, Perdu M, Sharland GK, et al. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation: population based cohort study. BMJ 1999; 318:81-5.
10. Callen PW. The obstetric ultrasound examination. In: Callen PW. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. 4th ed. Philadephlia: WB Saunders, 2000:1-17.
11. Achiron R, Glaser J, Gelernter I, et al. Extended fetal echocardiographic examination for detecting cardiac malformations in low risk pregnancies. BMJ 1992; 302:671-4.
12. Shultz SM, Pretorius DH, Budorick NE. Four-chamber view of the fetal heart. Demonstration related to menstrual age. J Ultrasound Med 1994; 13:286-9.
13. Tegnander E, Eik-Nes SH, Linker DT. Incorporating the four-chamber view of the fetal heart into the second-trimester routine fetal examination. Ultrasound Obstet Gynecol 1994; 4:24-8.
14. Sharland GK, Allan LD. Screening for congenital heart disease prenatally. Results of a 2 1/2-year study in the South East Thames region. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:220-5.
15. Tegnander E, Eik-Nes SH, Linker DT. Prenatal detection of heart defects at the routine fetal examination at 18 weeks in a non-selected population. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5:372-80.
16. Bromley B, Estroff JA, Sanders SP, et al. Fetal echocardiography: Accuracy and limitations in a population at high and low risk for heart defects. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1473-81.
17. Vergani P, Mariani S, Ghidini A, et al. Screening for congenital heart disease with the four-chamber view of fetal heart. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1000-3.
18. Stoll C, Alembik Y, Dott B, et al. Evaluation of prenatal diagnosis of congenital heart disease. Prenat Diagn 1993; 13:453-61.
19. Ott WJ. The accuracy of antenatal fetal echocardiography screening in high-and low-risk patients. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1741-9.
20. Rosendahl H, Kivinen S. Antenatal detection of congenital malformations by routine ultrasonography. Obstet Gynecol 1989; 73:947-51.
21. Luck CA. Value of routine ultrasound scanning at 19 weeks: a four year study of 8849 deliveries. BMJ 1992; 304:1474-8.
22. Levi S, Schaaps JP, De Havay P, et al. End-result of routine ultrasound screening for congenital anomalies: The Belgian Multicentric Study 1984-1992. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5:366-71.
23. Members of the Joint Study Group of Fetal Abnormalites. Recognition and management of fetal abnormalities. Arch Dis Child 1989; 64:971-6.
24. Cullen S, Sharland GK, Allan LD, Sullivan IA. Potential impact of population screening for prenatal diagnosis of congenital heart disease. Arch Dis Child 1992; 67:775-6.
25. StŸmpflen I, StŸmpflen A, Wimmer M, Bernaschek G. Effect of detailed fetal echocardiography as part of routine prenatal ultrasonographic screening on detection of congenital heart disease. Lancet 1996; 348:854-7.
26. Kirk JS, Riggs TW, Comstock CH, et al. Prenatal screening for cardiac anomalies: the value of routine addition of the aortic root to the four Π chamber view. Obstet Gynecol 1994; 84:427-31.
27. Simpson LL, Harvey-Wilkes K, DΥ Alton ME. Congenital heart disease. The impact of delivery in a tertiary center on SNAP scores (scores for neonatal acute physiology). Am J Obstet Gynecol 2000; 182:184-91.
28. Maxwell DJ, Crawford DC, Curry PV, Tynan MJ, et al. Obstetric importance, diagnosis, and management of fetal tachycardias. BMJ 1988; 297:107.
29. Pinksy WW, Rayburn WF, Evans MI. Pharmacologic therapy for fetal arrhythmias. Clin Obstet Gynecol 1991; 34(2):304-9.
30. Pilu G, Baccarani G, Perolo A, Picchio FM, Bovicelli L. Prenatal diagnosis of conginetal heart disease. In: Sonography in Obstetrics and Gynecology. Fifth Edition. Edited by: Fleischer AC, Manning FA, Jeanty Ph, Romero R. Prentice Π Hall International Inc, 1996:149-72.
31. Van Leeuwen P, Hailer B, Bader W, Geissler J, Trowitzsch E, Gronemeyer DH. Magnetocardiography in the diagnosis of fetal arrhythmia. Br J Obstet Gynecol 1999; 106(11):1200-8.
32. Anastasiadis PG, Anninos P, Assimakopoulos E, Koutlaki N, Kotini A, Galazios G. Fetal heart rate patterns in normal and ritodrine Π treated pregnancies, detected by magnetocardiography. J Matern Fetal Med 2001; 10(5):350-4.
33. Ramsey PS, Ramin KD, Ramin SM. Cardiac disease in pregnancy. Am J Perinat 2001; 18(5):245-65.
34. Oudijk MA, Ruskamp JM, Ambachtsheer BE, Ververs TF, Stoutenbeek P, Visser GH, et al. Drug treatment of fetal tachycardias. Paediatr Drugs 2002; 4(1):49-63.
35. Ito S. Transplacental treatment of fetal tachycardia: implications of drug transporting proteins in placenta. Semin Perinatol 2001; 25(3):196-201.
36. Schmolling J, Renek K, Richter O, Pfeiffer K, Schlebusch H, Holler T. Digoxin, flecainide, and amiodarone transfer across the placenta and the effect of an elevated umbilical venous pressure on the transfer rate. Ther Drug Monit 2000; 22(5):582-8.
37. Zielinsky P, Dillenburg RF, de Lima GG, Zimmer LP. Fetal supraventricular tachyarrhythmias. Experience of a fetal cardiology referral center. Arq Bras Cardiol 1998; 70(5):337-40.
38. Simpson LL, Marx GR, DΥ Alton ME. Supraventricular tachycardia in the fetus: conservative management in the absence of hemodynamic compromise. J Ultrasound Med 1997; 16(7):459-64.
39. Simpson LL. Fetal supraventricular tachycardias: diagnosis and management. Semin Perinatol 2000; 24(5):360-72.
40. Ebenroth ES, Cordes TM, Darragh RK. Second Π line treatment of fetal supraventricular tachycardia using flecainide acetate. Pediatr Cardiol 2001; 22(6):483-7.
41. Jones LM, Garmel SH. Successful digoxin therapy of fetal supraventricular tachycardia in a triplet pregnancy. Obstet Gynecol 2001; 98:921-3.
42. Mangione R, Guyone F, Vergnaud A, Jimenez M, Saura R, Horovitz J. Successful treatment of refractory supraventricular tachycardia by repeat intravascular injection of amiodarone in a fetus with hydrops. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 86(1):105-7.
43. Schleich JM, Bernard Du Haut Cilly F, Laurent MC, Almange C. Early prenatal management of a fetal ventricular tachycardia treated in utero by amiodarone with long term follow-up. Prenat Diagn 2000; 20(6):449-52.
44. Rao BS, Maharana P, Jagannath G, Basu SB, Jha BN. Treatment of recurrent attacks of supraventricular tachycardia during pregnancy causing complications in both mother and fetus. Indian Heart J 2001; 53(6):785-7.
45. Abraham P. Supraventricular tachycardia with hydrops in a 27-week premature baby. Int J Clin Pract 2001; 55(8):569-70.
46. Oudijk MA, Ambachtsheer EB, Stoutenbeek P, Meijboom EJ. Protocols for the treatment of supraventricular tachycardias in the fetus. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145(25):1218-9.
47. Hosono T, Chiba Y, Shinto M, Kandori A, Tsukada K. A fetal Wolff Π Parkinson Π White syndrome diagnosed prenatally by magnetocardiography. Fetal Diagn Ther 2001; 16(4):215-7.
48. Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, Zamora SA, Hornberger LK. Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. A single institutionΥs experience of 30 years. J Am Coll Cardiol 2002; 39(1):130-7.
49. Nield LE, Silverman ED, Taylor GP, Smallhorn JF, Mullen JB, Silverman NH, et al. Maternal anti-Ro and anti-La antibody-associated endocardial fibroelastosis. Circulation 2002; 105(7):843-8.
50. Brucato A, Frassi M, Franceschini F, Cimaz R, Faden D, Pisoni MP, et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-Ro/SSA antibodies detected by counterimmunoelectrophoresis: a prospective study of 100 women. Arthritis Rheum 2001; 44(8):1832-5.
51. Lisowski LA, Verheijen PM, Benatar AA, Soyeur DJ, Stoutenbeek P, Brenner JI, et al. Atrial flutter in the perinatal age group: diagnosis, management and outcome. J Am Coll Cardiol 2000; 35(3):771-7.
52. Chotivittayatarakorn P, Uerpairojkit B, Khonphatthanayothin A, Lertsupchareon P, Muangminsuk S. Atrial flutter in fetuses and early childhood: a report of eight cases. J Med Assoc Thai 2001; 84Suppl 1:S39-45.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα