ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Επίκτητοι αναστολείς της πήξης
και κλινική πράξη

Ε. Πλατοκούκη - Κομιτοπούλου

Μονάδα Αιμόστασης - Αιμορροφιλίας
Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"
Υποβλήθηκε: 20/4/2004

Περίληψη
Οι επίκτητοι αναστολείς της αιμόστασης είναι κυκλοφορούντα αντιπηκτικά, που στρέφονται εναντίον παραγόντων της πήξης ή αναχαιτίζουν τις αντιδράσεις τους. Οι αναστολείς συνήθως αναπτύσσονται σε ασθενείς με κλασική (κληρονομούμενη) αιμορροφιλία, μετά από επαναλαμβανόμενες εγχύσεις συμπυκνωμένων παραγόντων (αλλοαντισώματα) ή εμφανίζονται εκ του μηδενός σε άτομα με προηγουμένως φυσιολογικό αιμοστατικό μηχανισμό (αυτοαντισώματα). Το είδος των αντισωμάτων και ο τρόπος δράσης τους, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται, οι υποκείμενες καταστάσεις, η συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς με αιμορροφιλία ή άλλα άτομα, η κλινική έκφραση, πορεία και θεραπευτική αντιμετώπιση ανασκοπούνται και συζητώνται στο άρθρο. (Δελτ Α΄ Παιδ. Κλιν Πανεπ Αθηνών 2005, 52(1):27-31)

Λέξεις ευρετηριασμού: αιμόσταση, επίκτητοι αναστολείς, κλινική εικόνα, αντιμετώπιση.

Οι επίκτητοι αναστολείς της πήξης είναι αντισώματα που εξουδετερώνουν, μερικώς ή ολικώς, την ενεργοποίηση ή τη λειτουργία είτε ενός μόνο συγκεκριμένου παράγοντα της πήξης είτε παρεμβαίνουν με διάφορες αλληλεπιδράσεις μεταξύ περισσότερων πρωτεϊνών της πήξης[1]. Εξαιρετικώς σπάνια, αναστολή της πήξης προκαλείται μέσω μη ανοσολογικού μηχανισμού από κυκλοφορούσες ουσίες (πρωτεογλυκάνες, γλυκοζαμινογλυκάνες), oι οποίες μιμούνται τη δράση της ηπαρίνης (heparin-like activity)[2]. Περιπτώσεις επίκτητων αναστολέων της πήξης περιγράφησαν αρχικώς σε ασθενείς με αιμορροφιλία μετά από θεραπεία υποκατάστασης[3,4] (αλλοαντισώματα) και αργότερα5 σε άτομα με επαρκή αιμοστατικό μηχανισμό (αυτοαντισώματα).
Η αιμορροφιλία είναι κληρονομική διαταραχή της αιμόστασης, η οποία μεταφέρεται με φυλοσύνδετο χρωμόσωμα και οφείλεται σε ανεπάρκεια του FVIII ή FIX (αιμορροφιλία Α ή Β, αντίστοιχα). Η αναφερόμενη επίπτωση στο γενικό πληθυσμό είναι 1-2 νέες περιπτώσεις/10000 γεννήσεις αρρένων/έτος[6]. Αναλόγως των επιπέδων του παράγοντα που ανεπαρκεί, η αιμορροφιλία διακρίνεται σε βαριά, μέσης βαρύτητας και ήπια (επίπεδα FVIII/IX: <1u/dl, 2-5u/dl και >5u/dl, αντίστοιχα). Οι ασθενείς με τη βαριά μορφή της νόσου διαγιγνώσκονται συνήθως προς το τέλος του πρώτου χρόνου ζωής. Αίμαρθρα και αιματώματα αποτελούν τις κύριες κλινικές εκδηλώσεις. Επαναλαμβανόμενα αίμαρθρα, ιδίως στην ίδια άρθρωση (άρθρωση στόχος), οδηγούν στη χρόνια αιμορροφιλική αρθροπάθεια και σε αναπηρία, ενώ μεγάλες αιμορραγίες σε μυς ενδέχεται να προκαλέσουν συμπιέσεις αγγείων και νεύρων, καθώς και ψευδοόγκους και να οδηγήσουν σε ακρωτηριασμούς.
Η θεραπευτική αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας συνίσταται είτε σε θεραπεία επί ανάγκης, οπότε επιτυγχάνεται έγκαιρη διακοπή της αιμορραγίας και κατ΄ επέκταση περιορισμός της αρθροπάθειας, είτε σε προφυλακτική θεραπεία, ώστε να αποφευχθεί κάθε αιμορραγία σε αρθρώσεις και συνεπώς η εμφάνιση αρθροπάθειας. Η προφυλακτική θεραπεία συνιστάται πλέον ως θεραπεία εκλογής για τα παιδιά με βαριά αιμορροφιλία (μετατροπή δηλαδή της βαριάς ανεπάρκειας σε ήπια)[7,8]. Ανεξαρτήτως του τρόπου θεραπείας, η αντιμετώπιση από το τέλος της δεκαετίας του `70 και μετά, γίνεται με ενδοφλέβια χορήγηση του ανεπαρκούντος παράγοντα. Τα προϊόντα αρχικώς προέρχονταν από πλάσμα. Ο κίνδυνος, όμως, μετάδοσης ιογενών νοσημάτων (ηπατίτιδες, AIDS), έστρεψε νωρίς την έρευνα στη δημιουργία ασφαλέστερων και συνεπώς αποτελεσματικότερων προϊόντων (μονοκλωνικός παράγοντας VIII/IX - mFVIII/IX, ανασυνδυασμένος παράγοντας VIII/IX - rFVIII/IX).
Η συχνότητα εμφάνισης αναστολέων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς ποικίλλει, αναλόγως του αριθμού των ατόμων που συμπεριλαμβάνονται στις μελέτες, της παρακολούθησης ή όχι και των ήπιων περιπτώσεων, των προϊόντων που έχουν χρησιμοποιηθεί διαχρονικά κ.ά.. Ο επιπολασμός (prevalence) σε μη επιλεγμένο πληθυσμό αιμορροφιλικών αναφέρεται 5-7 %. Η αθροιστική επίπτωση (cumulative incidence) σε ασθενείς που θεραπεύονταν με πλασματικούς παράγοντες κυμαινόταν κατά το παρελθόν από 2.5 έως και 17.9%. Με τη χρησιμοποίηση, όμως, των βιοτεχνολογικά παραγόμενων προϊόντων, ανεδείχθη εντονότερο το πρόβλημα της εμφάνισης αναστολέων έναντι των εγχεομένων παραγόντων[9]. O αθροιστικός κίνδυνος (cumulative risk) σε ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία υπό rFVIII (ανασυνδυασμένος FVIII) υπολογίζεται σε 37.5%, εκ των οποίων οι μισές περιπτώσεις (15.1%) έχουν υψηλή αντισωματική απάντηση (high responders)[9] και επομένως αποτελούν σοβαρό θεραπευτικό πρόβλημα.
Από τους παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη αναστολέων επί αιμορροφιλικών ασθενών, άλλοι σχετίζονται με τον ασθενή ή τη θεραπεία και άλλοι είναι ίσως "πλασματικοί", σχετιζόμενοι με τον εργαστηριακό έλεγχο[9]. Φαίνεται ότι η πιθανότητα να εμφανιστεί αναστολέας είναι αντιστρόφως ανάλογη της βαρύτητας της αιμορροφιλίας, της ηλικίας κατά τη διάγνωση και συνεπώς της ηλικίας κατά την πρώτη θεραπεία. Εξαρτάται επίσης από τον τύπο της γονιδιακής βλάβης (μεγάλα ελλείμματα, μεταλλάξεις τερματισμού, αναστροφές κ.ά.), το γονότυπο HLA και το οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων, ενώ ενδέχεται να ευθύνεται και η φυλή/εθνότητα (συχνότερη στους Αφροαμερικανούς)[9]. Επιβαρυντικοί παράγοντες για την ανάπτυξη αντισωμάτων θεωρούνται: προηγηθείσα μετάγγιση, εμβολιασμοί, συγχορήγηση άλλων φαρμάκων (π.χ. ιντερφερόνη), αλλά, κυρίως, ο τύπος του εγχεομένου παράγοντα (ανασυνδυασμένος) και η εναλλαγή πολλών διαφορετικών προϊόντων[9]. Η επιλογή μεθόδου (Oxford, Bethesda, Nijmegen), με την οποία θα διερευνηθούν οι αναστολείς, η ευαισθησία και η ειδικότητα της τεχνικής, η συχνότητα του εργαστηριακού ελέγχου, συμβάλλουν στην ανίχνευση ολοένα και περισσότερων περιπτώσεων. Ο προσδιορισμός του ορίου (cut-off) άνω του οποίου θεωρείται θετική η δοκιμασία, συνεχώς μειώνεται, ενώ για την αξιολόγηση θα πρέπει κανείς να συνυπολογίσει και να ερμηνεύσει και άλλα ευρήματα (π.χ. ΑΡΑ, ΑΝΑ)[9].
Γενικώς, η εμφάνιση αναστολέων σε αιμορροφιλικό ασθενή επιβαρύνει την κλινική εικόνα της νόσου (όχι τόσο τη συχνότητα εκδήλωσης αιμορραγιών, όσο το γέγονος ότι αυτές γίνονται δυσεπίσχετες), επιταχύνει τις επιπλοκές (αρθροπάθεια / αναπηρία) και κατ` επέκταση αυξάνει τη θνητότητα. Αναμφίβολα, όμως, πέραν των συνεπειών στον ασθενή, το κόστος της θεραπευτικής αντιμετώπισης γίνεται δυσβάστακτο. Ενδεικτικά, η θεραπεία ενός μόνο 12χρονου παιδιού με αιμορροφιλία και αναστολέα έναντι του παράγοντα VIII, κόστισε το προηγούμενο έτος 682.495 ευρώ, εκ των οποίων 236.118 ευρώ καταναλώθηκαν μόνο το μήνα Δεκέμβριο), όταν το σύνολο της κατανάλωσης για τους αιμορροφιλικούς ασθενείς ήταν 5.177.071 ευρώ (αδημοσίευτα στοιχεία ΜΑΔ για το έτος 2003).
Αντίθετα προς τους ασθενείς με αιμορροφιλία που αναπτύσσουν ανασταλτές (αλλοαντισώματα) έναντι του εγχεόμενου παράγοντα σε ποικίλη, αλλά πάντως μεγάλη συχνότητα, αυτοαντισώματα αναπτύσσονται με μικρότερη συχνότητα σε άτομα συνήθως υγιή, με προηγουμένως επαρκή αιμοστατικό μηχανισμό (συχνότητα αντι-FVIII: 0.2-1/10[6] πληθυσμού)[10]. Καταστάσεις που σχετίζονται με ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων, αναφέρεται ότι είναι αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ρευματοειδής αρθρίτιδα κ.ά.), δερματοπάθειες (ψωρίαση, πέμφιγα, κ.λπ.), λήψη φαρμάκων (π.χ. πενικιλλίνη), ιογενείς λοιμώξεις, ενδεχομένως εμβολιασμοί (έχει ενοχοποιηθεί το BCG), καθώς και η κύηση/λοχεία. Όμως, σε άνω του 50% των περιπτώσεων ουδέν υποκείμενο νόσημα ανευρίσκεται[1,2,11,12].
Οι αναστολείς διαχωρίζονται, βάσει του τρόπου δράσης, σε αντισώματα που στρέφονται ειδικώς έναντι ενός παράγοντα και εξουδετερώνουν τη δραστικότητά του και σε αντισώματα που αδρανοποιούν γενικώς πρωτεΐνες της πήξεως ή αναχαιτίζουν τις αντιδράσεις τους (π.χ. μέσω φωσφολιπιδίων). Στην πρώτη περίπτωση, η εξουδετέρωση του παράγοντα γίνεται σταδιακά, κατά γραμμικό αλλά μη αντιστρεπτό, τρόπο σε σχέση με το χρόνο (IgG4, κ άλυσος), οπότε παραμένει υπολειπόμενη ποσότητα του παράγοντα. Στη δεύτερη περίπτωση, τα αντισώματα δρουν ανεξαρτήτως του χρόνου και πάντως κατ΄ αντιστρεπτό τρόπο (σχηματισμός συμπλεγμάτων πρωτεϊνών/αντισωμάτων), οπότε επιτυγχάνεται ταχεία εξουδετέρωση[1].
Πλείστοι όσοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη αναστολέων της πήξης: αναστολή της λειτουργίας των πρωτεϊνών της πήξης λόγω απευθείας πρόσδεσης του αντισώματος, ταχεία κάθαρση των συμπλεγμάτων πρωτεϊνών/αντισωμάτων, δέσμευση και απομάκρυνση των παραγόντων από μονοκλωνικά αντισώματα, απελευθέρωση από τον εξωκυττάριο χώρο παθολογικών πρωτεϊνών που προσδένονται στα φυσιολογικά στοιχεία της πήξης, αλλά περιγράφεται και εκλεκτική αναστολή τμημάτων των μορίων που στερούνται πηξιογόνου δραστικότητας[1].
Η κλινική εικόνα ποικίλλει. Ενδέχεται να απουσιάζει οποιαδήποτε αιμορραγική εκδήλωση ή να υπάρχουν ήπιες αιμορραγικές εκδηλώσεις, έως βαρύτατες αιμορραγίες και θάνατος (10-22% των περιπτώσεων)[1,11,13]. Η κλινική διάγνωση είναι δύσκολη, λόγω του μεγάλου εύρους της μη ειδικής κλινικής συμπτωματολογίας. Καθίσταται πιθανή, εάν υπάρχει έντονη συμπτωματολογία, ενώ είναι ελεύθερο το ατομικό αναμνηστικό. Η επιβεβαίωση εξαρτάται από τους παράγοντες ή τις αντιδράσεις πήξεως, έναντι των οποίων στρέφονται τα αντισώματα. Επίσης, η συμπεριφορά των αντισωμάτων εξαρτάται από το χρόνο και τη θερμοκρασία in vitro. Πρέπει κανείς να γνωρίζει, ότι ο σχεδιασμός των ειδικών δοκιμασιών ανίχνευσης αναστολέων, έχει γίνει για να προσδιορίζονται τα αλλοαντισώματα επί αιμορροφιλικών ασθενών.
Ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει το βασικό έλεγχο της αιμόστασης, μέτρηση επιπέδων παραγόντων, ανάμιξη με φυσιολογικό πλάσμα, αναζήτηση αντιπηκτικών του λύκου, μέτρηση ειδικών αναστολέων[14]. Από το βασικό έλεγχο της αιμόστασης, η παράταση αρχικώς του APTT (χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης) ή σπανιότερα η παράταση του APTT, PT (χρόνος προθρομβίνης) και TT (χρόνος θρομβίνης) αποτελεί το σημείο εκκίνησης της διερεύνησης. Συνοδός θρομβοπενία παρατηρείται ενίοτε. Κατά τη μέτρηση επιπέδων των παραγόντων, ενδέχεται να μετρηθούν φυσιολογικά επίπεδα, όμως κατά κανόνα ανευρίσκεται ανεπάρκεια ενός ή περισσοτέρων παραγόντων του ενδογενούς συστήματος της πήξης (VIII, IX, XI, XIΙ). Σπανίως συνυπάρχει ανεπάρκεια επιπλέον παραγόντων (I, II). Μετά από ανάμιξη με φυσιολογικό πλάσμα, είναι δυνατό να μην παρατηρηθεί μεταβολή ή να διαπιστωθεί παράταση APTT > 8-10 sec σε 1 ή 2 ώρες, οπότε και τεκμηριώνεται απολύτως η ύπαρξη αναστολέα. Παρά τη διαπίστωση, όμως, επίκτητων αναστολέων, απαιτείται η αναζήτηση αντιπηκτικών λύκου (LA), εφόσον υπάρχει παράταση στο ΑΡΤΤ, οπότε ανίχνευση θετικών LA με οποιαδήποτε μέθοδο ελέγχου (tissue thromboplastin inhibitor - TTI, platelet neutralization procedure - PNP, dilute Russel viper venom time - dRVVT κ.λπ.), δεν αποκλείεται.
Η μέτρηση ειδικών αναστολέων (έναντι των ανεπαρκών παραγόντων) δεν αποδίδει πάντοτε. Μόνον αν υπάρχει μεγάλη έκπτωση των επιπέδων καθίστανται μετρήσιμοι. Mέθοδο ελέγχου αποτελεί η δοκιμασία Bethesda. Ως 1 BU (Bethesda Unit) ορίζεται η ποσότητα του αντισώματος στο πλάσμα του ασθενούς, που ανιχνεύει το 50% της δραστικότητας του εναπομείναντος παράγοντα, μετά από την ανάμιξη με φυσιολογικό πλάσμα[14].
Συχνότερη, αλλά και σοβαρότερη διαταραχή, αποτελεί η επίκτητη αιμορροφιλία (αντισώματα έναντι του παράγοντα VIII, κυρίως), η οποία συμβαίνει ιδίως σε ενήλικες και σπανιότερα στα παιδιά. Η απουσία υποκείμενου νοσήματος είναι χαρακτηριστική στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Ο τρόπος δράσης των αντισωμάτων είναι περίπλοκος. Η κλινική εικόνα είναι πιο θορυβώδης από αυτήν των ασθενών με κληρονομούμενη αιμορροφιλία της ίδιας βαρύτητας, ενδεχομένως γιατί οι τελευταίοι έχουν μάθει να συμβιώνουν με τη νόσο και να προσαρμόζονται[1,10,11]. Η θνητότητα αναφέρεται μεγάλη (12-40% των περιπτώσεων)[11]. Η φυσική πορεία είναι ποικίλη, αν και στα παιδιά είναι συνήθως αυτοϊώμενη.
Προβληματισμό στην κλινική πράξη προκαλεί η ανίχνευση αντιπηκτικών του λύκου. Πρόκειται για ετερογενή ομάδα ανοσοσφαιρινών, που στρέφονται εναντίον αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων, καθηλωμένων σε στερεές επιφάνειες (πχ αιμοπετάλια, ενδοθηλιακά κύτταρα), τα οποία συμμετέχουν σε διάφορα στάδια της πήξεως, αλλά και εναντίον ενός συμπλέγματος φωσφολιπιδίων με μία πρωτεΐνη-συμπαράγοντα (co factor). Κυριώτερες πρωτεΐνες είναι η β2 γλυκοπρωτείνη Ι (β2 GPI) και η προθρομβίνη (FΙΙ)[15].
Η παρουσία LA / APA(αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) σχετίζεται με την εμφάνιση θρομβώσεων είτε πρωτοπαθώς είτε δευτεροπαθώς. Όμως, υπάρχουν καταστάσεις που συνδέονται με την παρουσία LA/APA, χωρίς να σχετίζονται με θρομβώσεις. Η λήψη φαρμάκων (πενικιλλίνης ή άλλων αντιβιοτικών) και οι λοιμώξεις (κατά κανόνα ιογενείς) αποτελούν τις συχνότερες αιτίες για την εμφάνιση ΑΡΑ, ιδίως στα παιδιά. ΑΡΑ εμφανίζονται επίσης σε ασθενείς με αυτοάνοση θρομβοπενία ή αιμολυτική αναιμία. Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αναφέρονται εξ άλλου στο 2% του υγιούς παιδικού πληθυσμού, ενώ στους ενήλικες η συχνότητα κυμαίνεται από 1-2% (ή κατ` άλλους 3-10%). Τα θετικά ΑΡΑ σε υγιείς αποδίδονται σε τροποποίηση του ανοσολογικού συστήματος από ποικίλα αλλεργιογόνα του περιβάλλοντος και των τροφών. Αιμορραγία επί παρουσίας LA/APA ενδέχεται να εμφανισθεί, αν συνυπάρχει σοβαρή θρομβοπενία ή υποπροθρομβιναιμία[16].
Η θεραπευτική αντιμετώπιση ατόμων με επίκτητους αναστολείς αποσκοπεί στην αποτροπή της αιμορραγίας ή την αντιμετώπισή της, αν συμβεί, και στην εκρίζωση των ανασταλτών. Ο περιορισμός χειρισμών / δραστηριοτήτων / παιχνιδιών που εκθέτουν σε κίνδυνο κακώσεων, η αναβολή προγραμματισμένων χειρουργικών επεμβάσεων, η απομάκρυνση από περιβάλλον ιώσεων και η αποφυγή λήψεως φαρμάκων ασκόπως, είναι μερικά συντηρητικά μέτρα, που στόχο έχουν την πίστωση χρόνου, έως ότου το αντίσωμα υποχωρήσει.
Η αντιμετώπιση της αιμορραγίας αποσκοπεί στο σχηματισμό θρόμβου, είτε με υπερδοσολογία του "ελλείποντος" παράγοντα, αν ο ανασταλτής είναι ήπιος (< 5 ΒU- ελλοχεύει, όμως, ο κίνδυνος ανάπτυξης ισοαντισωμάτων) είτε με αντικατάσταση ανθρώπειου παράγοντα, έναντι του οποίου έχουν αναπτυχθεί τα αντισώματα, με χοίρειο (αλλεργικές αντιδράσεις, αντισώματα) ή DDAVP (δεσμοπρεσσίνη- συνθετικό παράγωγο αντιδιουρητικής ορμόνης). Η παράκαμψη της "πάσχουσας" οδού με προϊόντα που περιέχουν προθρομβινικό σύμπλεγμα (PCC, aPCC) ή ανασυνδυασμένο ενεργοποιημένο παράγοντα VII (rFVIIa - Novoseven), αποτελεί το πρώτο βήμα στην κλινική πράξη[11,17,18]. Ανοσοτροποποιητική παρέμβαση (IV IgG, κορτιζόνη, κυτταροτοξικά/ανοσοκατασταλτικά) έχει δοκιμασθεί με άλλοτε άλλα αποτελέσματα. Πρόσφατα[13], η χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος αντι-CD20 (Rituximab), το οποίο θεωρείται ότι προκαλεί μείωση της παραγωγής αντισωμάτων μέσω Β-κυττάρων, φαίνεται ελπιδοφόρα.

Acquired inhibitors of blood coagulation and their clinical application
H. Platokouki-Komitopoulou
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2005, 52(1)27-31)

Acquired inhibitors of blood coagulation are pathologic circulating substances that directly inhibit clotting factors or their reactions. These inhibitors most commonly occur in patients with classic haemophilia who have repeatedly received factor replacements (alloantibodies), but are also arosen de novo in individuals with previously normal haemostatic mechanisms (autoantibodies). The pattern and pathophysiologic mechanisms of these antibodies, the underlying disorders, their incidence in haemophilic and non haemophilic population, the clinical expression and the therapeutic management are reviewed and discussed.

Key words: haemostasis, acquired inhibitors, clinical manifestation, management.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Kunkel LA. Acquired circulating anticoagulants. Hematol / Oncol Clin North Am 1992, 6(6):1341-1357.
2. Furie B. Acquired anticoagulants in: Williams WJ, Bentler E, Esler AJ, Lichtman MA, ed. Hematology. Fourth edition, McGraw-Hill, New York 1991; 1514-1522.
3. Lawrence JS, Johnson JB. The presence of a circulating anticoagulant in a male member of a hemophiliac family. Trans Am Clin Climatol Assoc 1941, 57:223-226.
4. Hall M. Haemophilia complicated by an acquired circulating anticoagulant: a report of three cases. Br J Haematol 1961, 7:340-348.
5. Shapiro SS, Hultin MB. Acquired inhibitors to blood coagulation factors. Semin Thromb Hemost 1975, 1:336-385.
6. Paisley S, Wight J, Currie E, Knight C. The management of inhibitors in haemophilia A: introduction and systematic review of current practice. Haemophilia 2003, 2:405-417.
7. Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D et al. Modern treatment of haemophilia. Bull World Health Organization 1995, 73:691-701.
8. van den Berg HM, Fischer K, van der Mom JG et al. Effects of prophylactic treatment regimens in children with severe haemophilia: a comparison of different strategies. Haemophilia 2002, 8(suppl 2):43-46.
9. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003, 9:418-435.
10. Cohen AJ, Kessler CM. Acquired inhibitors. Baillieres Clin Haematol 1996, 9(2):331-354.
11. Morrison AE, Ludlam CA. Acquired haemophilia and management. Br J Haematol 1995, 89:231-236.
12. Ferri GM, , Caccavo D, Bonomo L et al. Development of Factor VIII: C inhibitors following vaccination. Haematol 1996, 96:110-111.
13. Jy W, Gagliano-de Cesare T, Kett DH, Horstman LL, Jimencz JJ, Ruiz-Dayao Z et al. Life-threatening bleeding from refractory acquired FVIII inhibitor successfully treated with Rituximab. Acta Haematol 2003, 109:206-208.
14. Kasper CK. Laboratory diagnosis of factor VIII inhibitors. In: Acquired Hemophilia. Kessler C, ed. 2nd edition, Excerpta Medica, Princeton 1995, 1-9.
15. Arnout J. Antiphospholipid Syndrome: Diagnostic aspects of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2001, 86:83-91.
16. Amiral J, Aronis S, Adamtziki E, Garoufi A, Karpathios T. Association of lupus anticoagulant with transient antibodies to prothrombin in a patient with hypoprothrombinemia. Thromb Res 1997, 86:73-78.
17. Hedner U, Glazer S. Recombinant factor VII in the treatment of bleeding episodes in patients with inherited and acquired bleeding disorders. Transfusion Med Rev 1993, 7(2):78-83.
18. Lloyd Jones M, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia 2003, 9(4):464-520.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα