<<< Προηγούμενη σελίδα

Η ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ
ΥΠΕΡΑΝΟΣΟΥ γ-ΣΦΑΙΡΙΝΗΣ
ΩΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ
ΤΩΝ ΚΑΘ' ΕΞΙΝ ΑΠΟΒΟΛΩΝ
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ

Α. Σουρούβαλης, Δ Αλ Νάκας, Ε. Διβανίδης, Π. Κοφινάκος, Ι. Ευθυμιάδης

ΠΕΡΙΛΗΨΗ:
Εισαγωγή: Είναι πλέον γνωστό ότι η συμβατότητα μητέρας-εμβρύου, ως προς ορισμένα αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αναπαραγωγική διαδικασία και στην εν γένει γονιμότητα του ζευγαριού.
Σκοπός: της μελέτης υπήρξε η εκτίμηση της έκβασης της κύησης, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης, σε πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς αποβάλλουσες λόγω ανοσολογικών αιτίων.
Υλικό και Μέθοδος: Σε 19 ασθενείς με ιστορικό καθ' έξιν αποβολών χορηγήθηκε ενδοφλέβια ivIG, ενώ σε 27 αλβουμίνη (0,5%).
Αποτελέσματα: (1) Συνολικό ποσοστό επίτευξης εγκυμοσύνης 63%. (2) Μεταξύ των ομάδων Α και Β παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του αριθμού: α) των κυήσεων που είχαν επιτυχή έκβαση, β) των αποβολών που συντελέστηκαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων και γ) των ενδομήτριων θανάτων πρώτου τριμήνου. (3) Βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά τόσο ως προς τον ΒΜΙ, όσο και ως προς την ινσουλινοαντοχή, μεταξύ των 29 γυναικών στις οποίες διαπιστώθηκε κύηση κατά το πρώτο τρίμηνο και των 17 που το τεστ κύησης ήταν αρνητικό.
Συμπέρασμα: Διαπιστώθηκε η αποτελεσματική ανοσοπαρέμβαση της, ενδοφλεβίως χορηγούμενης, υπεράνοσης γ-σφαιρίνης σε πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς αποβάλλουσες λόγω ανοσολογικών αιτιών

ΛΕΞΕΙΣ ΕΥΡΕΤΗΡΙΟΥ: Αλλοανοσία, αυτοανοσία, καθ' έξιν αποβολή, υπεράνοσος γ-σφαιρίνη.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ:
Αυτόματη αποβολή ονομάζεται η διακοπή της κύησης που συμβαίνει χωρίς ιατρική παρέμβαση πριν από την 24η εβδομάδα, δηλαδή πριν από τη χρονική στιγμή κατά την οποία το έμβρυο θεωρείται κατά το νόμο βιώσιμο. Πρωτοπαθώς αποβάλλουσες χαρακτηρίζονται εκείνες οι γυναίκες στις οποίες ουδεμία κύηση, με τον ίδιο σύντροφο, προχώρησε πέραν της 20ης εβδομάδας, ενώ, δευτεροπαθώς αποβάλλουσες όσες είτε έχουν αποκτήσει τουλάχιστον ένα τέκνο με τον ίδιο σύντροφο, είτε αναφέρουν αποτυχημένες κυήσεις μεγαλύτερες των 20 εβδομάδων. Καθ' έξιν αποβολές ονομάζονται, είτε οι τρεις ή περισσότερες διαδοχικά επαναλαμβανόμενες αυτόματες εκτρώσεις εργαστηριακά ή υπερηχογραφικά επιβεβαιωμένες (< 10 εβδομάδες), είτε οι δύο ή περισσότερες διαδοχικά λαμβάνουσες χώρα αποβολές κλινικά αναγνωρισμένων κυήσεων (10-23 εβδομάδες) και αφορούν στο 2-4% των ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας. Σε ότι αφορά τα αίτια1 των καθ' έξιν αποβολών, αυτά σε ποσοστό 50% παραμένουν άγνωστα, ενώ, για το εναπομείναν ποσοστό και αφού αποκλεισθεί ο φλεγμονώδης παράγων ενοχοποιούνται:
α) οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες (μεταθέσεις γενετικού υλικού, αναστροφές, μωσαϊκισμοί ): 3-5%
β) οι επίκτητες (λειομυώματα, ενδομητρικές συμφύσεις) και οι συγγενείς (δίκερως, διθάλαμος μήτρα) ανωμαλίες των γεννητικών οργάνων, όπως επίσης και η τραχηλική ανεπάρκεια (TV/ECHO: μήκος τραχήλου < 30 mm): 5-10%
γ) οι ενδοκρινολογικές διαταραχές, όπως: τα αυξημένα επίπεδα της LH κατά την παραγωγική φάση, η πρόωρη αιχμή της LH, τα αυξημένα επίπεδα της Ε2 κατά την εκκριτική φάση, η ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι θυρεοειδοπάθειες, η υπερπρολακτιναιμία και το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών: 10-15% και τέλος
δ) ο ανοσολογικός παράγων: 50-80% (αλλοάνοσα αίτια: 50-70% & αυτοάνοσα αίτια: 5-10%).
Από την εμβρυολογία2,3 είναι γνωστό ότι στην αρχή της κύησης, και μέχρι τις 8-10 εβδομάδες, η τροφοβλάστη διεγείρει το μητρικό οργανισμό ο οποίος, με συνεχή παραγωγή αυξητικών παραγόντων, βοηθά στην ανάπτυξή της (ανοσοδιέγερση), ενώ στη συνέχεια, δηλαδή μετά από τις 10-12 εβδομάδες, ενεργοποιείται ο μηχανισμός της ανοσοκαταστολής, με σκοπό την αποτροπή της μη ελεγχόμενης ανάπτυξης του κυήματος σε βάρος του μητρικού οργανισμού.
Αναλυτικότερα, στα αρχικά στάδια κάθε φυσιολογικής κύησης (8-10 εβδομάδες) παρατηρείται μια αλλοάνοση απόκριση ως προς το κύημα από το ανοσολογικό σύστημα της εγκύου, δηλαδή η τροφοβλάστη παρουσιάζει σε διαφοροποιημένη μορφή τα κλασσικά αντιγόνα (HLA) τόσο του μείζονος όσο και του ελάσσονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, ώστε να αναγνωρισθούν ως “ξένα” από το τοπικό ανοσοποιητικό σύστημα της εγκύου, με αποτέλεσμα:
αφ' ενός να εκδηλωθεί μια μη κυτταροτοξική ανοσολογική αντίδραση (τοπική καί συστηματική) από μέρους της εγκύου υπό μορφή παραγωγής αλλοαντισωμάτων (προστατευτικά ή δεσμευτικά αντισώματα - IgG), τα οποία προστατεύουν την επιβίωση και ανάπτυξη της τροφοβλάστης (π. χ. αντιπατρικά αντισώματα - APCA) και
αφ' ετέρου να ακολουθήσει ενεργοποίηση τόσο των Τ-λεμφοκυττάρων που παράγουν λεμφοκίνες, όσο και άλλων κυττάρων (κυρίως κύτταρα του φθαρτού και της τροφοβλάστης) που παράγουν κυτταροκίνες (διεγερτικά αντισώματα), οι οποίες συμβάλλουν στην περαιτέρω ανάπτυξη της τροφοβλάστης.
Εάν, όμως, είτε δεν αναγνωρισθεί η τροφοβλάστη ως “ξένη” από το σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας της έγκυου (μείζον και έλασσον) λόγω πολλών κοινών αντιγόνων, είτε κάποια αιτία δεν επιτρέψει τη δημιουργία των προστατευτικών αντισωμάτων, τότε ακολουθεί η απόρριψη της τροφοβλάστης λόγω αλλοάνοσης αντίδρασης, δηλαδή λόγω αποτυχίας ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού μηχανισμού για την παραγωγή αντιπατρικών αντισωμάτων, γεγονός που κατά τη βιβλιογραφία απαντάται σε ποσοστό 63% (50-70%) των αιτιών των καθ' έξιν αποβολών. Δηλαδή, τα αντιπατρικά αντισώματα φαίνεται να εμφανίζουν μια αξιόλογη προγνωστική αξία στις περιπτώσεις όπου ενοχοποιείται ο ανοσολογικός παράγοντας, ενώ, η απουσία τους υποδηλώνει την ανάγκη για ανοσοποίηση με πατρικά λεμφοκύτταρα. Ορισμένοι, βέβαια, ερευνητές αμφισβητούν έντονα την ομοιότητα των αντιγόνων μεταξύ των συζύγων και κατά συνέπεια την υφιστάμενη σχέση μεταξύ κοινών HLA αντιγόνων και καθ' έξιν αποβολών, χωρίς όμως να μπορούν να ερμηνεύσουν τα υψηλά ποσοστά επιτυχίας, που κυμαίνονται μεταξύ 70 και 80%, τα οποία συνεπάγεται η κατάλληλη θεραπεία (ανοσοδιέγερση), η οποία συνίσταται:
είτε στην ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης (300-500 mg Santoglobulin/ Kg το μήνα μέχρι και την 32η εβδομάδα), η οποία: α) διεγείρει την παραγωγή των δεσμευτικών/ προστατευτικών αλλοαντισωμάτων, β) καταστέλλει την παραγωγή των αυτοαντισωμάτων και γ) αυξάνει των αριθμό των αιμοπεταλίων4
είτε στην ενδοδερμική χορήγηση 50-70Χ106 λεμφοκυττάρων του συζύγου (όπου υπάρχουν τα αντιγόνα) σε 2 ή 3 δόσεις και επανάληψη της διαδικασίας μέχρι την 13η εβδομάδα της κύησης, κυρίως σε πρωτοπαθώς αποβάλλουσες5.
Η διάγνωση των αλλοάνοσων αιτιών βασίζεται στον προσδιορισμό του τίτλου των αντιπατρικών αντισωμάτων ή των λεμφοκυτταροτοξικών αντισωμάτων, τα οποία μετριούνται μέσα στους πρώτους τρεις μήνες από την αποβολή και σε περίπτωση εγκυμοσύνης μόνο στο πρώτο τρίμηνο, καθότι εκτός κύησης θεωρούνται άνευ σημασίας. Ο έλεγχος της παρουσίας των αντιπατρικών αντισωμάτων με τη μέθοδο της διασταυρούμενης αντίδρασης (διασταύρωση αδιάλυτου μητρικού ορού με πατρικά περιφερικά λεμφοκύτταρα) θεωρείται ενδεικτικός της ανοσολογικής αντίδρασης στα πατρικά αντιγόνα, αποτελώντας ουσιαστικά έμμεσο δείκτη. Η μέθοδος αυτή είναι ποιοτική, σχετικά απλή και λιγότερο δαπανηρή σε σχέση με τη μεικτή λεμφοκυτταρική καλλιέργεια, ενώ το ποσοστό αξιοπιστίας της κυμαίνεται από 60 μέχρι 70%. Παρά το γεγονός ότι η αξία της εξέτασης των αντιπατρικών αντισωμάτων τόσο για τη διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση της θεραπείας σε ανοσολογικής αιτιολογίας επανειλημμένες αποβολές θεωρείται αμφισβητήσιμη, εν τούτοις αυτά εξακολουθούν να αποτελούν τη μόνη παράμετρο, η οποία σχετίζεται με την ευνοϊκή έκβαση μιας κύησης μετά από ανοσοθεραπεία, δηλαδή με τη θετικοποίηση, μιας αρχικά αρνητικής εξέτασης, για παρουσία αντιπατρικών αντισωμάτων μετά από χορήγηση λεμφοκυττάρων.
Γενικά, οι αποβολές αυτοάνοσης αιτιολογίας (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο) είναι λιγότερο συχνές (5%), καθότι αφορούν γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 χρόνων, ενώ, προκαλούν συνήθως καθ' έξιν αποβολές δευτέρου τριμήνου6.
Σε ότι αφορά την αυτοάνοση αντίδραση, αυτή περιλαμβάνει:
α) το πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, στο οποίο τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (κυρίως το αντιπηκτικό του λύκου και δευτερευόντως τα αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης, της φωσφατιδυλσερίνης, της β2-γλυκοπρωτείνης-1 και αυτά που δίνουν ψευδώς θετική την ορολογική δοκιμασία για σύφιλη), ενώ in vitro προκαλούν επιμήκυνση του χρόνου των εργαστηριακών μεθόδων ελέγχου του πηκτικού μηχανισμού, in vivo -με την ταυτόχρονη δράση και άλλων παραγόντων- δημιουργούν συνθήκες υπερπηκτικότητας, με συνέπεια τη δημιουργία εμφράκτων σε τροφοβλάστη και φθαρτό
β) το αντιπυρηνικό σύνδρομο, που συνήθως οδηγεί σε εκδηλώσεις φλεγμονωδών καταστάσεων και
γ) το αντισπερματικό σύνδρομο, κατά το οποίο στον ορό του αίματος της ασθενούς αναπτύσσονται αντισπερματικά αντισώματα (ASpAb).
Η διάγνωση του πρωτοπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, βασίζεται, εκτός του ιστορικού [θρομβοεμβολικά επεισόδια, βεβαρημένο μαιευτικό ιστορικό (καθ' έξιν αποβολές, εμβρυϊκός θάνατος, ανεμβρυϊκή κύηση, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, προεκλαμψία)], και σε ένα από τα παρακάτω αναφερόμενα εργαστηριακά κριτήρια:
α) στον προσδιορισμό του τίτλου των ACA-IgG (από 15-20 μέχρι 50 IU/ml, με Φ.Τ: < 12,5 IU/ml)
β) στην παρουσία του αντιπηκτικού του λύκου [LAC (+)], η οποία επιβεβαιώνεται από τον παρατεταμένο ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (Φ.Τ: 26-39 sec) -υπό την προϋπόθεση ότι η παθολογική τιμή του δεν οφείλεται σε ανεπάρκεια κάποιου παράγοντα πήξης- και
γ) στην ταυτόχρονη παρουσία των ACA-IgΜ (από 15-20 μέχρι 80 IU/ml) και του αντιπηκτικού του λύκου.
Ο έλεγχος των προαναφερθέντων αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (LAC, ACA-IgG, ACA-IgΜ) θα πρέπει να αρχίζει προ της αναμενόμενης κύησης και να επαναλαμβάνεται κάθε 2 εβδομάδες, κατά το πρώτο τρίμηνο, σε περίπτωση εγκυμοσύνης.
Όταν το αντιπηκτικό του λύκου προκύπτει θετικό ή όταν υπάρχουν μέτριοι έως υψηλοί (20-50 GPL) τίτλοι αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης (IgG-ACA) η πιθανότητα αποβολής κυμαίνεται γύρω στο 30%. Η πιθανότητα αυτή ανέρχεται σε 70%, όταν στο ιστορικό της ασθενούς υπάρχουν ήδη δύο αυτόματες εκτρώσεις. Από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, τα έναντι της καρδιολιπίνης θεωρείται ότι παρουσιάζουν την πιο ισχυρή θετική συσχέτιση με τις αποβολές.
Για την αντιμετώπιση των αυτοάνοσων αιτιών6-8, οι οποίες οφείλονται σε έλλειψη ανοσοκαταστολής, χρησιμοποιούνται: α) το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (80 mg Salospire την ημέρα μέχρι και την 32η εβδομάδα), β) η χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (5.000 IU την ημέρα μέχρι και την 32η εβδομάδα) που αποτρέπει τη σύνδεση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης, γ) η μεθυλπρεδνιζολόνη (10 mg την ημέρα μέχρι την 14η εβδομάδα), καθώς και δ) η υπεράνοση γ-σφαιρίνη, με ποσοστά επιτυχίας που κυμαίνονται μεταξύ 80 και 85%. Σύμφωνα με πρόσφατες βιβλιογραφικές αναφορές, σε έγκυες με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο βρέθηκε: 1ον) ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ από μόνο του είναι εξ ίσου αποτελεσματικό ως προς την έκβαση της εγκυμοσύνης με την από κοινού χορήγησή του με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και 2ον) ότι η μακροχρόνια χρήση στεροειδών αυξάνει τη συχνότητα του σακχαρώδη διαβήτη της κύησης και των επιπλοκών τους από το γαστρεντερικό σύστημα της μητέρας, χωρίς να υπερτερεί της απλής χορήγησης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
Γενικά, οι αποβολές αλλοάνοσης αιτιολογίας είναι αρκετά συχνές (50-70%) και προκαλούν καθ' έξιν αποβολές συνήθως πρώτου τριμήνου σε πρωτοπαθώς κυρίως αποβάλλουσες γυναίκες6.
Τα προαναφερθέντα ποσοστά επιτυχίας της θεραπείας για αλλο-αυτο-άνοσα νοσήματα υποδιπλασιάζονται σε όσες περιπτώσεις αυτή αρχίσει μετά τη διαπίστωση του θετικού test κύησης, ενώ ελαττώνεται ακόμη περισσότερο (~~32%) εάν δεν χορηγηθεί φαρμακευτική αγωγή.
Κατά τους Risch και συν.9 κάθε αποβολή ελαττώνει την πιθανότητα για μια επόμενη βιώσιμη κύηση κατά 23%, ενώ, μετά από τρεις επαναλαμβανόμενες αποβολές οι πιθανότητες είναι μόνο 20%. Δηλαδή, η πιθανότητα νέας αποβολής μετά από τρεις συνεχείς αποβολές εκτιμάται γύρω στο 60%.

ΣΚΟΠΟΣ της παρούσης εργασίας υπήρξε η εκτίμηση της έκβασης της κύησης, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης, σε πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς αποβάλλουσες λόγω ανοσολογικών αιτιών.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ:
Κατά το χρονικό διάστημα από 01/01/1999 μέχρι 31/12/2002 προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία της Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Καβάλας 69 ζευγάρια με πρόβλημα “καθ' έξιν” αποβολών.
Τα χαρακτηριστικά των γυναικών που ερευνήθηκαν ήταν: α) η ηλικία, β) η αναλογία μεταξύ πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς (ένα τέκνο εν ζωή) αποβαλλουσών γυναικών, γ) ο τόκος (τοκετός >_ 24 εβδομάδες), δ) ο αριθμός των καθ' έξιν αποβολών (ολιγώτερες από 24 εβδομάδες) που προηγήθηκαν, ε) ο Δείκτης Μάζας του Σώματος (ΒΜΙ) και στ) η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), η οποία διαπιστώθηκε με τον ταυτόχρονο προσδιορισμό γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας [Γλυκόζη νηστείας/ ινσουλίνη νηστείας <_ 5]. Τα επίπεδα της ινσουλίνης μετρήθηκαν με ραδιοανοσολογική μέθοδο (Φ.Τ: 2-20 μΙU/ ml), ενώ οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης με ενζυματική μέθοδο.
Η αντιμετώπισή τους περιελάμβανε, αρχικά, την κλινική εξέταση και τη λήψη λεπτομερούς μαιευτικού ιστορικού με λεπτομερή αναφορά στον αριθμό: α) των τελειόμηνων εγκυμοσύνων (με εν ζωή τέκνο), β) των αυτόματων αποβολών (< 24η εβδομάδα), γ) των αυτόματων εκτρώσεων (<_ 10η εβδομάδα), δ) των έκτοπων κυήσεων, ε) των περιπτώσεων με μύλη κύηση και στ) των περιπτώσεων με υπερτασική νόσο ή και των επιπλοκών της.
Στη συνέχεια ακολουθούσε έλεγχος για:
α) παρουσία πιθανών χρωμοσωμικών ανωμαλιών
β) παρουσία: μυκοπλάσματος, ουρεαπλάσματος, χλαμυδίων και λοιπών αερόβιων και αναερόβιων βακτηρίων (μικροσκοπική εξέταση και καλλιέργεια του κολποτραχηλικού εκκρίματος)
γ) παρουσία τόσο των αντιπατρικών αντισωμάτων όσο και των αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης
δ) πιστοποίηση της ωοθυλακιορρηξίας (μέτρηση της προγεστερόνης την 21η ημέρα [> 3 ng/ ml] ή βιοψία του ενδομητρίου) και
ε) διερεύνηση της διαβατότητας των σαλπίγγων και τη διαπίστωση τυχόν ανωμαλιών των έσω γεννητικών οργάνων (υστεροσαλπιγγογραφία, λαπαροσκόπηση, υστεροσκόπηση).
Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν 23 ζευγάρια, επειδή εμφάνισαν: α) χρωμοσωμικές ανωμαλίες, β) ανωμαλίες (επίκτητες, συγγενείς) των γεννητικών οργάνων ή τραχηλική ανεπάρκεια, γ) ενδομητρίωση, δ) ενδοκρινολογικές διαταραχές (ΡCOS), ε) αντιγόνα για τις ηπατίτιδες Β και C ή αντισώματα έναντι του HIV και στ) αντιπατρικά αντισώματα.
Οι υπόλοιπες 46 ασθενείς (21 πρωτοπαθώς και 25 δευτεροπαθώς αποβάλλουσες) ταξινομήθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες (Α και Β) και έλαβαν για τέσσερις, το ανώτερο, μήνες την ακόλουθη φαρμακευτική αγωγή:
Ομάδα Α (19 ασθενείς εκ των οποίων 11 πρωτοπαθώς και 8 δευτεροπαθώς αποβάλλουσες): ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης (12 flacon των 6 gr εντός 2 ημερών κάθε μήνα) και
Ομάδα Β (27 ασθενείς εκ των οποίων 14 πρωτοπαθώς και 13 δευτεροπαθώς αποβάλλουσες): ενδοφλέβια χορήγηση 100 ml αλβουμίνης (0,5%) με ρυθμό έκχυσης 1ml/ min.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
1. Οι τιμές με τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία, τις οποίες παρουσίασαν οι παράμετροι “ηλικία”, “ΒΜΙ”, “ινσουλινοαντοχή”, “αριθμός των καθ' έξιν αποβολών” και “αντισώματα (ACA-IgG) έναντι της καρδιολιπίνης” τόσο στο σύνολο των ασθενών όσο και στις δύο ομάδες ξεχωριστά, αναφέρονται στον πίνακα 1.

2. Οι δύο ομάδες Α και Β εμφάνισαν ομοιογένεια ως προς τις προαναφερθείσες παραμέτρους, δηλαδή ως προς την “ηλικία” (p: 0,729), τον “ΒΜΙ” (p: 0,581), την “ινσουλινοαντοχή” (p: 0,432), τον “αριθμό των καθ' έξιν αποβολών” (p: 0,612) και τα “αντισώματα (ACA-IgG) έναντι της καρδιολιπίνης” (p: 0,707) και κατά συνέπεια οι παράμετροι αυτές δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ τους στις δύο ομάδες, ήτοι: “ηλικία” (p: 0,693), “ΒΜΙ” (p: 0,257), “ινσουλινοαντοχή” (p: 0,433), “αριθμός των καθ' έξιν αποβολών” (p: 0,390), “αντισώματα (ACA-IgG) έναντι της καρδιολιπίνης” (p: 0,538) και “αναλογία μεταξύ πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς αποβαλλουσών” (p: 0,693).
3. Από τις 46 ασθενείς που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή, εντός 4 μηνών παρουσίασαν θετικό test κύησης οι 29 (ποσοστό 63%). Συγκεκριμένα, από τις 19 ασθενείς της ομάδας Α, θετικό test κύησης παρουσίασαν οι 13 (ποσοστό 68,4%), αλλά τελικά επιτεύχθηκαν μόνον 8 εγκυμοσύνες με επιτυχές αποτέλεσμα (ποσοστό 61,5%), καθότι 5 έγκυες (ποσοστό 38,5%) απέβαλαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων. Από τις αποβολές, οι 3 περιπτώσεις αφορούσαν ανεμβρυϊκές κυήσεις, ενώ οι υπόλοιπες 2 αποβολές πρώτου τριμήνου στις οποίες είχε διαπιστωθεί υπερηχογραφικά η θετική καρδιακή λειτουργία.
Από τις 27 ασθενείς της ομάδας Β, θετικό test κύησης παρουσίασαν οι 16 (ποσοστό 59,3%), αλλά τελικά επιτεύχθηκαν μόνον 6 εγκυμοσύνες με επιτυχές αποτέλεσμα (ποσοστό 37,5%), καθότι 10 έγκυες (ποσοστό 62,5%) απέβαλαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων. Από τις αποβολές, οι 5 περιπτώσεις αφορούσαν ανεμβρυϊκές κυήσεις, ενώ οι υπόλοιπες 5 αποβολές πρώτου τριμήνου στις οποίες είχε διαπιστωθεί υπερηχογραφικά η θετική καρδιακή λειτουργία (πίνακες 2 και 3).
4. Μεταξύ των ομάδων Α και Β, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά τόσο μεταξύ του αριθμού των κυήσεων που είχαν επιτυχή έκβαση [8/13 vs 6/16] (p: 0,040), όσο και μεταξύ του αριθμού των αποβολών που συντελέστηκαν εντός των πρώτων 12 εβδομάδων [5/13 vs 10/16] (p: 0,004).
5. Επίσης, μεταξύ των δύο ομάδων (Α και Β), διαπιστώθηκε στατιστικά μη σημαντική διαφορά ως προς τον αριθμό των ανεμβρυϊκών κυήσεων (p: 0,075), ενώ, σε ότι αφορά τον αριθμό των ενδομήτριων θανάτων του πρώτου τριμήνου η διαφορά βρέθηκε στατιστικά σημαντική (p: 0,048).
6. Τέλος, και άσχετα με το είδος της φαρμακευτικής αγωγής που χορηγήθηκε, διαπιστώθηκε ότι μεταξύ των 14 (8+6) γυναικών που κατέληξαν στο επιδιωκόμενο αποτέλεσμα (τέκνο εν ζωή) και των 15 (5+10) γυναικών που απέβαλαν εντός του πρώτου τριμήνου, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά ούτε ως προς τον ΒΜΙ (p: 0,670), αλλά ούτε και ως προς την ινσουλινοαντοχή (p: 0,980).
Αντιθέτως, βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά τόσο ως προς τον ΒΜΙ (p: 0,046), όσο και ως προς την ινσουλινοαντοχή (p: 0,033), μεταξύ των 29 (13+16) γυναικών στις οποίες διαπιστώθηκε κύηση κατά το πρώτο τρίμηνο και των 17 (6+11) που το τεστ κύησης ήταν αρνητικό.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ:
Ήδη από τα μέσα της δεκαετίας του '80, η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών με το σκεπτικό ότι, επειδή προέρχεται από πολλούς δότες, θα πρέπει να περιέχει προσχηματισμένα αντισώματα παρόμοιας ειδικότητας με τα ευνοούντα την εγκυμοσύνη, έχει αναφερθεί ως αποτελεσματική θεραπεία των καθ' έξιν αποβολών10-14, αν και ο μηχανισμός δράσης τους δεν κατέστη δυνατό, ακόμη και σήμερα, να διαλευκανθεί πλήρως. Οι περισσότεροι πάντως από τους συγγραφείς, καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, ανεξαρτήτως μηχανισμού δράσης, η χορήγηση ανοσοσφαιρινών μπορεί να επιδράσει θετικά στην έκβαση μόνον των φυσιολογικών κυήσεων και όχι των κυήσεων με γενετικές ανωμαλίες του εμβρύου (ανεμβρυϊκές κυήσεις και γενικά χρωμοσωμικές ανωμαλίες).15-19
Ειδικότερα, οι Parazzini και συν.20 και Risch και συν.9 αναφέρουν ότι η χορήγηση ανοσοσφαιρινών είναι σε θέση να συμβάλει ευνοϊκά μόνο σε περιπτώσεις φυσιολογικών γενετικώς κυήσεων, στις οποίες έχει διαπιστωθεί υπερηχογραφικά η θετική καρδιακή λειτουργία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών των συγγραφέων (τα οποία αναφέρονται σε συνολικό αριθμό αποβολών πρώτου τριμήνου) στις ομάδες των γυναικών που έλαβαν ανοσοσφαιρίνη τα ποσοστά των ανεμβρυϊκών κυήσεων κυμάνθηκαν μεταξύ 55 και 61% (έναντι 44-47% που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που έλαβε placebo), γεγονός που αποδεικνύει την ευεργετική επίδραση των ανοσοσφαιρινών στην έκβαση των γενετικά φυσιολογικών κυήσεων, αφού μειώθηκε κατά στατιστικά σημαντικό βαθμό (p: 0,026) ο αριθμός των περιπτώσεων με ενδομήτριο θάνατο, στις οποίες προηγουμένως είχε διαπιστωθεί υπερηχογραφικά θετική καρδιακή λειτουργία.
Σε ότι αφορά τα αποτελέσματα της δικής μας εργασίας, το ποσοστό των ανεμβρυϊκών κυήσεων στην ομάδα που έλαβε ανοσοσφαιρίνη και στην ομάδα που έλαβε αλβουμίνη (0,5%) ήταν, αντίστοιχα, 60% και 50%, αποτέλεσμα που συνάδει απολύτως με τα προεκτεθέτα.
Κατά τους Cristiansen και συν.18, η ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης, σε σύγκριση με τη χορήγηση placebo, δε βελτίωσε κατά στατιστικά σημαντικό βαθμό (p: 0,086) το ποσοστό των κυήσεων οι οποίες περατώθηκαν με επιτυχία ( 53% vs 51%). Στο συγκεκριμένο, όμως, αποτέλεσμα κατέληξαν οι ερευνητές χωρίς να λάβουν υπόψη τους ούτε τη διαπίστωση ή μη της ομοιογένειας του υπό εξέταση πληθυσμού ως προς τους δημογραφικούς παράγοντες, αλλά ούτε και τους διαφορετικούς σχετικούς παράγοντες κινδύνου που χαρακτήριζαν τον υπό εξέταση πληθυσμό.
Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε και μια γερμανική μελέτη21, στην οποία, όμως, η χορήγηση της θεραπευτικής αγωγής άρχιζε μετά τη διαπίστωση της θετικής δοκιμασίας κυήσεως.
Επίσης, τόσο ο Nydegger22, όσο και οι Zielinski και συν.23 και Sacoso και συν.24, ερευνώντας γυναίκες με ιστορικό καθ' έξιν αποβολών, χορήγησαν στη μία ομάδα υπεράνοση γ-σφαιρίνη και στην άλλη αλβουμίνη (σε συγκεντρώσεις 5% και 0,5% ο πρώτος και 1,5% και 0,5% οι άλλοι) και διαπίστωσαν ότι η βελτίωση (56,4% έναντι 50%) του ποσοστού των εγκυμοσύνων που περατώθηκαν με επιτυχία διέφερε κατά στατιστικά σημαντικό βαθμό (p: 0,043) μόνον όταν χρησιμοποιήθηκε αλβουμίνη σε συγκέντρωση 0,5%, και όχι (p: 0,148) όταν χορηγήθηκε η αλβουμίνη σε υψηλότερες συγκεντρώσεις ( 53,5% έναντι 50%).

Τέλος, ο Kwak και συν.25 και Gross και συν.26 σε παρόμοια εργασία κατέληξαν στα ακόλουθα συμπεράσματα:
1. ότι όσο νωρίτερα, μετά από θεραπεία, επιτυγχάνεται η κύηση, τόσο καλύτερη είναι η έκβασή της
2. ότι ποσοστό περίπου 70% από τις γυναίκες με ιστορικό καθ' έξιν αποβολών είναι δυνατόν να φθάσουν σε επιτυχές αποτέλεσμα, εάν υποβληθούν σε θεραπευτική αγωγή, υπό την προϋπόθεση ότι η ηλικία των γυναικών είναι μικρότερη των 40 χρόνων και ο αριθμός των αποβολών που προηγήθηκαν μικρότερος των 6
3. ότι η βελτίωση των ποσοστών των εγκυμοσύνων που περατώθηκαν με επιτυχία σε γυναίκες με ιστορικό καθ' έξιν αποβολών, στις οποίες χορηγήθηκε υπεράνοσος γ-σφαιρίνη (IVIg), αλβουμίνη (5%) και λεμφοκύτταρα του συζύγου (ενδοδερμικά), ήταν στατιστικά μη σημαντική (p: 0, 488) και
4. ότι μόνο η χορήγηση αλβουμίνης σε πυκνότητα 0,5% μπορεί να θεωρηθεί ως χορήγηση placebo, ενώ για τις πυκνότητες 1,5 και 5% δεν μπορεί να αποκλεισθεί κάποια επίδραση (ανοσοπαρέμβαση) της αλβουμίνης στα αντιγόνα τόσο του μείζονος όσο και του ελάσσονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (HLA).
Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων της δικής μας μελέτης προέκυψε ότι η βελτίωση (61,5% vs 37,5%) του ποσοστού των εγκυμοσύνων που περατώθηκαν με επιτυχία, μεταξύ της ομάδας που έλαβε υπεράνοσο γ-σφαιρίνη και της ομάδας που έλαβε αλβουμίνη σε συγκέντρωση 0,5%, διέφερε κατά στατιστικά σημαντικό βαθμό (p: 0, 040).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ:
Από τα αποτελέσματα της παρούσης μελέτης επιβεβαιώνεται η αποτελεσματική ανοσοπαρέμβαση της, ενδοφλεβίως χορηγούμενης, υπεράνοσης γ-σφαιρίνης σε πρωτοπαθώς και δευτεροπαθώς αποβάλλουσες λόγω ανοσολογικών αιτιών, καθόσον βελτίωσε το συνολικό ποσοστό των εγκυμοσύνων που περατώθηκαν με επιτυχία, ασκώντας την ευεργετική της δράση κατά κύριο λόγο σε φυσιολογικές κυήσεις και όχι σε κυήσεις με γενετικές ανωμαλίες του εμβρύου (ανεμβρυϊκές κυήσεις).

ABSTRACT:
INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN FOR THE TREATMENT OF RECURRENT PREGNANCY LOSS
Objective: To evaluate the efficacy of intravenous immunoglobulin for treatment of individuals experiencing unexplained recurrent pregnancy loss.
Design: Prospective randomized, placebo-controlled clinical trial.
Materials and Methods: 46 women experiencing 2 or more consecutive spontaneous abortions (SA) with no known cause were randomized and received either intravenous immunoglobulin (ivIG) 500/mg/kg or placebo (albumin 0,5%).
Results: Of 46 women participating in he study, 19 received ivIG and 27 received placebo. From these 29 women achieved pregnancy.
Pregnancy outcomes included 14 deliveries and 15 recurrent SA. Among women delivering live births 8 (61,5%) received IVIG and 6 (37,5%) received placebo. By contrast 10 (62,5%) women experiencing SAs received placebo and 5 (38,5%) received ivIG. Of the 13 women who conceived and received IVIG 8 (61,5%) delivered live births and 5 (38,5%) experienced recurrent SA. Of the 16 women who conceived and received placebo, 6 (37,5%) delivered live births and 10 (62,5%) had recurrent SA. The difference in live birth rates between women receiving ivIG and placebo was significant (p: 0,040).
Conclusion: ivIG is effective in enhancing the percentage of live births among women experiencing unexplained recurrent SA.

Key words: recurrent pregnancy loss, immunoglobulin, immunotherapy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ:
1. McIntyre JA, Coulam CB, Faulk WP. Recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1989; 21:100-104.
2. Kimberly RP. Salmon JE. Bussell JB. et al. Modulation of mononuclear phagocte function by intravenous gammaglobulin. J. Immunol 1987; 132:745-750.
3. Kulies J. Rajnavolgya E. Fust G. Gergely J. Interaction of C3 and C3h with immunoglobulin and complement concentration. Nephron 1985; 40:253-254.
4. Fraser EJ, Grimes DA, SchultzKF, Immunization as therapy for recurrent spontaneous abortion; a review and meta-analysis. Obstet Gynecol 1993; 82:854-859.
5. Mowbray JF, Lidlee H, Underwood JL, et al. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortionby immunization with paternal cells. Lancet 1985; 1:941-949.
6. Coulam CB. Unification of immunotherapy protocols. Am J Reprod Immunol 1991; 25:1-6.
7. Brand A. Wirvliet M. Claas FHJ. et.al. Benificial effect of intravenous gammaglobulin in a patient with complement-mediated autoimmune thrombocytopenia due to IgM-antiplatelet antibodies. Br J Haematol 1988; 69:507-511.
8. Delfraissy JF, Tchernia G. Laurian Y. et al. Suppressor cel function after intravenous gammaglobulin treatment in adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1985; 60:315-322.
9. Risch HA. Weiss NB. Clarke EA. Miller AB. Risk factors for spontaneous abortion and its recurrence. Am J Epidemiol 1988; 128:420.
10. Coulam CB, Peters AJ, McIntyre JA, Faulk WP. The use of intravenous immunoglobulin for the treatment of recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1990; 22:78.
11. Mueller-Eckhardt G, Heine O, Neppert J, Kunzel W, Mueller-Eckhardt C. Prevention of recurrent spontaneous abortion by intravenous immunoglobulin. Vox Sang 1989; 56:151-154.
12. Mueller-Eckhardt G, Huni O, Poltrin B. ivIg to prevent recurrent spontaneous abortion. Lancet 1991; 1:424.
13. Berstein RM, Crawford RJ. Intravenous IgG therapy for anticardiolipin syndrome: A case report (abstract). Clin Exp Rheumatol 1988; 6:198.
14. Scott JR, Branch DW, Kochenour NK, Ward K. Intravenous immunoglobulin treatment for pregnant patients with recurrent pregnancy loss caused by antiphospholipid antibodies and Rh immunization. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:1055-1056.
15. Carreras I.O., Perez GN. Vega HR. Casavilla F. Lupus anticoagulant and recurrent fetal loss: Successful treatment with gammaglobulin. Lancet 1988; 2:393-394.
16. Francois A. Freund M. Daffos F. Remy P. Risch M. Jacquor C. Repeated fetal losses and lupus anticoagnulant. Ann Intern Med 1988; 109:993-994.
17. Parks A. Maer D. Wilson D. Andreoli J. Ballow M. Intravenous gammaglobulin, anti-phospholipid antibodies and pregnancy. Ann Intern Med 1989; 110:495-496.
18. Christriansen OB. Mathiesen O. Lauristen JG. Grunner N. Intravenous immunoglobulin treatment of women with multiple miscarriages. Human Reprod 1992; 7:718-722.
19. Coulam CB. Stern JJ, Bustillo M. Ultrasonographic findings of pregnancy losses after treatment for recurrent pregnancy loss: intravenous immunoglobulin versus placebo. Fertil Steril 1994; 61:248-251.
20. Parazzini F. Acais B. Ricciardeiello O. Fedele L. Liata P. Candiani GB. Shortterm reproductive diagnosis when no cause can be found for recurrent miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95:654.
21. The German RSA/ IVIG Group. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage. Br J Obstet Gynecol 1994; 110:468.
22. Nydegger UE. Hypotheric and established action mechanisms of therapy with immunoglobulin G. In immunotherapy with intravenous immunoglobulin. Imbach P (ed). Academic Press. London. 1991. pp 27-36.
23. Zielinski CC. Pries P. Eibl MM. Effect of immunoglobulin and complement concentration. Nephron 1985; 40:253-254.
24. Sancoso S. Kiefel V. Voiz H. Mueller-Echardt C.Quantitation of soluble HLA class I antigen in human albumin and immunoglobulin preparations for intravenous use by solid-phase immunoassay. Vox Sang 1993; 62:29-33.
25. Kwak JYH. Gilman-Sachs A. Beamen KD. Beer AE. Reproductive outcome in women with recurrent spontaneous abortions of alloimmune and autoimmune causes: preconception vs. postconception treatment. Am J Obstet Gyencol 1992; 166:1787-1795.
26. Gross-Wilde II. Blasczyk R. Westhoff U. Soluble HLA class I and II concentrations in commercial immunoglobulin preparations. Tissue Antigens 1992; 39:74-77.

ΗΟΜΕPAGE