ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
Συγγενής υποθυρεοειδισμός
με
φυσιολογικό Guthrie Test
Χ. Κολυμπίρης
Ε. Ορφανού
Α΄ Παιδιατρική
Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"
Παρουσιάσθηκε στο αμφιθέατρο του κολλεγίου Αθηνών στο πλαίσιο της 36ης Θεραπευτικής
Ενημέρωσης 2003
Υποβλήθηκε: 26/4/2003
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Περιγράφεται η περίπτωση βρέφους αγοριού ηλικίας 2 μηνών, που νοσηλεύτηκε λόγω
παράτασης του νεογνικού του ικτέρου. Τα αποτελέσματα του προγράμματος ανίχνευσης
με την κάρτα Guthrie, ήταν αρνητικά για συγγενή υποθυρεοειδισμό (ΣΥ). Μη ανιχνεύσιμα
όμως επίπεδα Τ4 στον ορό του αίματος, πολύ χαμηλά επίπεδα Τ3, σε συνδυασμό με
πολύ χαμηλές τιμές TSH στον ορό, οδήγησαν στη διάγνωση συγγενούς υποθυρεοειδισμού
κεντρικής αιτιολογίας. Χορήγηση συνθετικής TRH (Thyrotropin Releasing Hormone
- υποθαλαμική ορμόνη που ρυθμίζει την έκκριση της TSH), απέτυχε να αυξήσει τα
επίπεδα της TSH στον ορό, όχι όμως και της προλακτίνης (PRL), επιβεβαιώνοντας
τη μεμονωμένη ανεπάρκεια της TSH. Περαιτέρω γενετικός έλεγχος με μοριακές τεχνικές,
απέδειξε σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο που ευθύνεται για την παραγωγή της β-αλύσου
της TSH, οδηγώντας σε υποθυρεοειδισμό. Η μετάλλαξη αυτή επιτρέπει το σχηματισμό
μιας ολιγοπεπτιδικής, μη λειτουργικής αλυσίδας, σε σχέση με την κανονική β-άλυσο
(TSHB), που αποτελείται από 118 αμινοξέα. Ο ΣΥ από ανεπάρκεια της TSH είναι
σπάνιος και διαφεύγει ως διάγνωση, από τα ανιχνευτικά προγράμματα, που βασίζονται
στην ανίχνευση υψηλής τιμής TSH, στην κάρτα Guthrie. Οι πάσχοντες κινδυνεύουν
από σοβαρή νοητική και σωματική υστέρηση, που μπορεί να προληφθεί με την έγκαιρη
χορήγηση εξωγενώς, θυρεοειδικών ορμονών. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ. Κλιν Πανεπ Αθηνών
2004, 51(2): 164-167)
Λέξεις ευρετηριασμού: υποθυρεοειδισμός, Guthrie test.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η ευρεία εφαρμογή του προγράμματος μαζικού προληπτικού ελέγχου, που στη χώρα
μας γίνεται μέσω της κάρτας Guthrie από το 1979, έχει αλλάξει τα δεδομένα στη
διάγνωση του ΣΥ. Ο κλινικός ιατρός, τις περισσότερες φορές, επαναπαύεται στο
αποτέλεσμα της κάρτας Guthrie για τον αποκλεισμό του ΣΥ. Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις,
ευτυχώς λίγες τον αριθμό, που διαφεύγουν της διάγνωσης με τη χρησιμοποιούμενη
μέθοδο. Ο παιδίατρος, λοιπόν, πρέπει να είναι σε αυξημένη εγρήγορση, προκειμένου
να μπορεί να αναγνωρίσει πρώιμα σημεία υποθυρεοειδισμού στο νεογνό, δεδομένου
ότι η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης είναι καταλυτική για τη φυσιολογική
νοητική εξέλιξη του παιδιού.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ
Βρέφος αγόρι ηλικίας 2 μηνών, εισάγεται στην κλινική για διερεύνηση παρατεινόμενου
νεογνικού ίκτερου. Είναι το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων, με ελεύθερο
κληρονομικό ιστορικό. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό μετά από τελειόμηνη κύηση,
χωρίς επιπλοκές. Οι σωματομετρικοί δείκτες στη γέννηση ήταν ΒΣ: 3150g, ΜΣ: 50cm,
ΠΚ: 35cm. Σιτιζόταν αποκλειστικά με μητρικό γάλα και εμφάνιζε έντονη δυσκοιλιότητα,
που αντιμετωπιζόταν με συχνούς υποκλυσμούς. Παρουσίασε ίκτερο το τρίτο 24ωρο
από τη γέννηση, με τιμές έμμεσης χολερυθρίνη, συνεχώς αυξανόμενες. Την εικοστή
όγδοη ημέρα ζωής, η τιμή της έμμεσης χολερυθρίνης ήταν 16mg/dl. Θεωρείται ως
πιθανή αιτία της παράτασης του νεογνικού ίκτερου το μητρικό γάλα και ο θηλασμός
διακόπτεται. Παρά, όμως, τη διακοπή του μητρικού θηλασμού, δύο εβδομάδες αργότερα,
η τιμή της έμμεσης χολερυθρίνης ήταν 8.5mg/dl και το παιδί παραπέμπεται για
έλεγχο. Στην εισαγωγή ήταν ένα νωθρό βρέφος που κοιμόταν πολλές ώρες, έκλαιγε
σπάνια, με κλάμα βραχνό που διακοπτόταν απότομα και αντιδρούσε αργά στα επώδυνα
ερεθίσματα. Εμφάνιζε ικτερική χροιά στο δέρμα, καθίζηση στο ριζορίνιο, μεγάλη
γλώσσα, μεγάλη πρόσθια πηγή και ψηλαφητή οπίσθια πηγή με διάμετρο >0.5cm.
Η κοιλιά ήταν μετεωρισμένη, με ψηλαφητές κοπρανώδεις μάζες και ομφαλοκήλη. Η
γενική αίματος, καθώς και ο αδρός βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικά. Η ολική
χολερυθρίνη ήταν 7.9mg/dl με έμμεση 6.94mg/dl. Αν και το αποτέλεσμα της κάρτας
Guthrie ήταν αρνητικό για ΣΥ, από την κλινική εικόνα ετέθη έντονα η υποψία υποθυρεοειδισμού.
Ο έλεγχος με μέτρηση των θυρεοειδικών ορμονών και της TSH από δείγμα ολικού
αίματος έδειξε: Τ4: 0.0μg/dl (Φ.Τ. 5-14μg/dl), Τ3: 30ng/dl (Φ.Τ. 80-220ng/dl),
TSH: 0.2mU/L (Φ.Τ. <5mU/L). Τα ευρήματα ήταν συμβατά με βαρύ υποθυρεοειδισμό
(Τ4 μηδενική), κεντρικής αιτιολογίας (TSH πολύ χαμηλή σε σχέση με τις τιμές
Τ3 & Τ4). Άμεσα άρχισε θεραπεία υποκατάστασης με L-Thyroxine, σε δοσολογία
10μg/kg/24h, που αναπροσαρμόστηκε στους τακτικούς ανά μήνα ελέγχους, έτσι ώστε
τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό του παιδιού, να διατηρούνται φυσιολογικά.
Ταυτόχρονα έγινε το TRH-test, δηλαδή η δοκιμασία διέγερσης των θυρεοτρόφων και
λακτοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης, με τη χορήγηση συνθετικής TRH, προκειμένου
να εκτιμηθεί η ικανότητα απάντησης ως προς την αύξηση στην παραγωγή TSH και
PRL (προλακτίνης).
TRH-test Χρόνος 0΄ 30΄ 60΄ (min)
TSH 0,1 0,2 0,2 (mU/L)
PRL 38,5 99,1 86,4 (mU/L)
Φαίνεται ότι η εξωγενής χορήγηση συνθετικής TRH, απέτυχε να αυξήσει τα επίπεδα
της TSH στον ορό, αλλά όχι της PRL. Επειδή οι υποδοχείς της TRH είναι πανομοιότυποι
στα λακτοτρόφα και θυρεοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης, από το αποτέλεσμα του TRH-test
επιβεβαιώνεται φυσιολογική λειτουργία των υποδοχέων και μεμονωμένη βλάβη στη
γραμμή παραγωγής της TSH. Ο γενετικός έλεγχος που ακολούθησε, έδειξε ότι το
παιδί είναι ομοζυγώτης στη μετάλλαξη C85R του γονιδίου που ελέγχει την παραγωγή
της β-αλύσου της TSH και μεταβιβάζεται με το σωματικό υπολειπόμενο τύπο. Η TSH
είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες, την a (alpha)
και τη β (beta). Η a αλυσίδα είναι κοινή για τις ορμόνες LH, FSH και hG. Η δομή
της β αλυσίδας δίνει τη μοναδικότητα σε κάθε ορμόνη. Το γονίδιο για τη b (beta)
αλυσίδα της TSH βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 1. Διαφορετικές
μεταλλάξεις στο γονίδιο έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία βραχύτερης, μη λειτουργικής
β (beta) αλυσίδας και κατ' επέκταση ανεπάρκεια της TSH. Έχουν περιγραφεί περιστατικά
στην Ιαπωνία, το Βέλγιο, τον Καναδά, τη Γερμανία κ.ά. Στην Ελλάδα έχει μελετηθεί
σε οικογένειες στην Κρήτη και στις Κυκλάδες.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Η συχνότητα του ΣΥ στη χώρα μας, είναι παρόμοια με εκείνη των ευρωπαϊκών χωρών
και κυμαίνεται από 1:3.000 ως 1:4.000 γεννήσεις. Συνηθέστερη αιτία ΣΥ είναι
η διαταραχή στην ανάπτυξη και εξέλιξη του θυρεοειδούς αδένα, με συχνότερη την
έκτοπη θέση του και λιγότερο συχνή την υποπλασία ή αγενεσία αυτού. Σπανιότερα
ο ΣΥ είναι κεντρικής αιτιολογίας (πίνακας 1).
Πριν την εφαρμογή του προγράμματος μαζικού προληπτικού ελέγχου (screening test),
ο ΣΥ σπάνια αναγνωριζόταν στη νεογνική περίοδο, επειδή τα κλινικά σημεία και
συμπτώματα δεν εκδηλώνονται νωρίς. Παρ' όλα αυτά, ήπια σημεία μπορούν να αναγνωριστούν
κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων ζωής. Διάμετρος οπίσθιας πηγής >0.5cm
κατά τη γέννηση θέτει την υποψία ΣΥ, δεδομένου ότι μόνο το 3% των φυσιολογικών
νεογνών έχουν ψηλαφητή οπίσθια πηγή >0.5cm. Κλινικές εκδηλώσεις που δυνατό
να εμφανιστούν περί τη 2η εβδομάδα ζωής είναι: υποτονία, λήθαργος, υποθερμία,
παρατεινόμενος ίκτερος και προβλήματα σίτισης. Τα κλασικά συμπτώματα του ΣΥ,
όπως: μεγάλη γλώσσα, μυξοίδημα, βραχνό κλάμα, δασύτριχος κεφαλή, οίδημα βλεφάρων
κ.λπ., εμφανίζονται μετά την 6η εβδομάδα ζωής.
Στη χώρα μας τέθηκε σε εφαρμογή πρόγραμμα μαζικού ελέγχου και για ΣΥ από το
1979. Αποστέλλεται υποχρεωτικά από τα μαιευτήρια, στο Ινστιτούτο Υγείας του
Παιδιού (ΙΥΠ), δείγμα αίματος σε ειδικό διηθητικό χαρτί "κάρτα Guthrie",
όπου αξιολογούνται ως παθολογικές, τιμές TSH >10mU/L. Ο ιδανικός χρόνος για
τη λήψη και αποστολή του δείγματος, είναι μεταξύ 2ης και 6ης ημέρας ζωής, επειδή
τα δύο πρώτα 24ωρα ζωής, τα επίπεδα της TSH είναι φυσιολογικά αυξημένα και υπάρχει
κίνδυνος για ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Με τη μέθοδο αυτή, ανιχνεύονται νεογνά
με πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό και μπορεί ν' ανιχνευθούν και νεογνά με υποκλινικό
υποθυρεοειδισμό (φυσιολογική Τ4, αυξημένη TSH), αλλά ξεφεύγουν νεογνά με καθυστέρηση
στην αύξηση της TSH, αυτά με χαμηλά επίπεδα θυρεοσφαιρίνης (TBG), καθώς και
περιπτώσεις υποθαλαμικού ή υποφυσιακού υποθυρεοειδισμού. Άλλες περιπτώσεις που
μπορεί να διαφύγουν είναι, λόγω απώλειας κατά τη συλλογή των καρτών Guthrie,
σε ποσοστό 1-2% των γεννήσεων, λόγω αδιαφορίας αποστολής των καρτών και τέλος
λόγω αυξημένου ποσοστού των κατ' οίκον γεννήσεων.
Η εφαρμογή της κάρτας Guthrie έχει αλλάξει τα δεδομένα στη διάγνωση του συγγενούς
υποθυρεοειδισμού. Οι κλινικοί ιατροί όλο και περισσότερο επαναπαύονται στο αποτέλεσμά
της, για τη διάγνωσή του. Από την άλλη πλευρά, τόσο η σωματική, αλλά κυρίως
η νοητική εξέλιξη του παιδιού με ΣΥ εξαρτάται από το πόσο σύντομα θα αρχίσει
η θεραπεία υποκατάστασης. Η ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology),
ομάδα εργασίας πάνω σε προγράμματα μαζικού προληπτικού ελέγχου διαφόρων χωρών
για το ΣΥ και τις επιπτώσεις του, θεωρεί ως άριστο χρόνο έναρξης της θεραπείας
υποκατάστασης, το αργότερο μέχρι τη 15η ημέρα της ζωής του. Η ποιότητα έκβασης
της νόσου είναι στενά συνδεδεμένη με την ποιότητα παρακολούθησης και ρύθμισης
των θυρεοειδικών ορμονών σε φυσιολογικά επίπεδα.
Το περιστατικό που περιγράψαμε, μας υπενθυμίζει ότι χρειάζεται συνεχής επαγρύπνηση
για την αναγνώριση πρώιμων σημείων σε παθήσεις όπως ο συγγενής υποθυρεοειδισμός
και να μην επαναπαυόμαστε μόνο στα αποτελέσματα των εργαστηριακών ευρημάτων.
ΠΙΝΑΚΑΣ
1. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥ.
Κεντρικός Υποθυρεοειδισμός
- Μεταλλάξεις του Pit-1 (μονήρης μεταγραφική πρωτεΐνη ενεργοποίησης, που συμβάλλει
στην εμβρυολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση των θυρεοτρόφων, σωματοτρόφων και
λακτοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης).
Ανεπάρκεια TSH, GH, PRL.
- Μεταλλάξεις του Prop-1 (μεταγραφική πρωτεΐνη ενεργοποίησης που συμβάλλει στην
εμβρυολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση προωρότερων μορφών κυττάρων, απ' ότι
η Pit-1).
Ανεπάρκεια TSH, GH, PRL, LH, FSH, ACTH.
- Ανεπάρκεια TRH.
Μεμονωμένη;
Πολλαπλή υποθαλαμική ανεπάρκεια.
- Μη ανταπόκριση στη TRH (αντίσταση υποδοχέων).
- Μετάλλαξη στον υποδοχέα της TRH.
- Ανεπάρκεια TSH.
- Μετάλλαξη στη β-αλυσίδα
- Πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια.
- Μη ανταπόκριση στη TSH (αντίσταση υποδοχέων).
Μετάλλαξη στην Gsa (Γουανίνη α-αλύσου).
Μετάλλαξη στον υποδοχέα της TSH.
Πρωτοπαθής Υποθυρεοειδισμός
- Ανωμαλία στην ανάπτυξη του θυρεοειδούς.
Απλασία, Υποπλασία, Εκτοπία (Δυσγενεσία).
- Ανωμαλία στη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών.
Μεταλλάξεις της θυρεοειδικής οξειδάσης.
Διαταραχή στη μεταφορά ιωδίου.
Δυσλειτουργία θυρεοειδικής υπεροξειδάσης.
Διαταραχή σύνθεσης θυρεοσφαιρίνης (TBG).
Διαταραχή αποϊωδιοποίησης.
Ένδεια ιωδίου (ενδημική βρογχοκήλη).
Μητρο-εμβρυϊκή μεταφορά αυτοαντισωμάτων.
- Λήψη φαρμάκων από την έγκυο.
Ραδιενεργό I, Ιωδιούχα, Προπυλθυουρακίλη, Μεθιμαζόλη, Αμιοδαρόνη.
Congenital
hypothyroidism, with normal Guthrie test
H. Kolymbiris, I. Orfanou
(Ann Clin Paediatr Univ Atheniensis 2004, 51(2):164-167)
Isolated TSH deficiency leading to hypothyroidism seems to be a rare condition, escaping the diagnosis of screening programs, which are based on the primary determination of TSH (Guthrie Test). Affected individuals show symptoms of severe mental and growth retardation that can be prevented by early administration of exogenous thyroid hormone. In this case report we describe a 2 month old boy, who was hospitalized with prolonged jaundice. Results from Guthrie Test were normal. Undetectable serum level of T4, very low level of T3 in combination with an undetectable baseline TSH level led to the diagnosis of central hypothyroidism. Administration of TRH failed to increase serum TSH, but not PRL, confirming isolated TSH deficiency. Sequence analysis of the TSH beta-subunit gene (TSHB) showed the mutation responsible for the hypothyroidism. This mutation gives rise to a truncated peptide wich includes only less of 118 amino acids of the mature TSHB peptide.
Key words: congenital hypothyroidism, Guthrie test.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Behrman RI, Kliegman RO, Jenson HA. Disorders of the Thyroid Gland. Nelson
Textbook of Pediatrics 17th EDITION, Chapter 573, 574, 575:1.696-1.703.
2. Tricia Lacy Gomella, Cunningham DO, Eyal FA, Zenk KA. Thyroid Disorders.
NEONATOLOGY 4th EDITION, CH:79:546-550.
3. Dakou-Voutetakis C, Feltquate DM, Drakopoulou M, Kourides IA, Dracopoli NC.
Familiar hypothyroidism caused by nonsense mutation in the thyroid-stimulating
hormone beta-subunit gene. Am J Hum Genet 1990, 46:988-993.
4. Tokino T, Hayashizaki Y, Takata KI, Yoshida MC, Matsubara K. Chromosome regional
mapping for the human thyroid stimulating hormone beta subunit (TSHB) gene.
Cytogenet Cell Genet 1990, 53:140-143.
5. Van Vliet G. Treatment of congenital hypothyroidism. Lancet 2001 14, 358:86-87.
6. Panoutsopoulou G, Mengreli C, Ilias I, Batsakis C, Christakopoulou I. Scintigraphic
evaluation of primary congenital hypothyroidism : results of the Greek screening
program. Eur J Nucl Med 2001, 28:529-533.
7. Rovet JF. Congenital Hypothyroidism: long-term outcome. Thyroid 1999, 9:741-748.
8. Samuel Refetoff, Jacques Dumont,Gilbert Vassart. Thyroid disorders. The Metabolic
& Molecular Bases of Inherited Disease, eighth edition, III, CH:158, 4.029-4.064.
9. ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology). Revised Guidelines
for Neonatal Screening Programmes for Primary Congenital Hypothyroidism. Horm
Res 1999, 52:49-52.
10. Steven M Willi, Thomas Moshang. Diagnostic Dilemmas-Results of Screening
Tests for Congenital Hypothyroidism. Pediatr Clin North Am 1991, 3:555-565.
