ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Αντιμυλλέριος ορμόνη
Νέες διαγνωστικές και μελλοντικές
θεραπευτικές εφαρμογές

Ε. Ρηγάτου
Μ. Μοσχόβη

Μονάδα Αιματολογίας - Ογκολογίας
Α' Παιδιατρική Kλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"

Υποβλήθηκε: 3/11/03


ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η αντιμυλλέριος ορμόνη (ΑΜΗ) παράγεται κυρίως από τα κύτταρα Sertoli των όρχεων και σε μικρό ποσοστό από τις ωοθήκες. Προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του Muller και έτσι προκαλεί υποστροφή των πόρων στα άρρενα έμβρυα. Στους πόρους ανευρίσκονται δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (τύπος I και II).
Διαγνωστικά, η ΑΜΗ μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διερεύνηση διαταραχών του φύλου, αλλά και στην ανίχνευση υποτροπών καρκίνου των ωοθηκών.
Θεραπευτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε σύνδρομα υπερανδρογοναιμίας, αλλά και στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(2):127-132)

Λέξεις ευρετηριασμού: αντιμυλλέριος ορμόνη.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η αντιμυλλέριος ορμόνη (Antimullerian Hormone - AMH ή Mullerian Inhibiting Substance - MIS) είναι μια διμερής γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται κυρίως από τα κύτταρα Sertoli των όρχεων και σε μικρό ποσοστό από τις ωοθήκες (από τα κύτταρα του ωοφόρου δίσκου του ωοθυλακίου).[1,2] Κύρια δράση της είναι η υποστροφή του πόρου του Muller στα άρρενα έμβρυα κατά την 8η - 10η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής, από όπου προέρχονται φυσιολογικά η μήτρα, οι σάλπιγγες και το άνω τριτημόριο του κόλπου (σχήμα 1). Η αντιμυλλέριος ορμόνη προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του Muller. Η απόπτωση είναι προοδευτική, έχει κεφαλουραία κατεύθυνση στους πόρους του Μuller και το κεφαλικό μέρος του πόρου, από το οποίο προέρχονται οι σάλπιγγες, είναι το πιο ευαίσθητο στη δράση της ΑΜΗ. Στους πόρους ανευρίσκονται δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (τύπος I και ΙΙ). Για την υποστροφή των πόρων απαραίτητη είναι η έκφραση και των δύο υποδοχέων (σχήμα 2).[1]

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΗΣ AMH

Στους άρρενες, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι υψηλά κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, φθάνουν στα μέγιστα επίπεδα τον 3o-6o μήνα της βρεφικής ηλικίας και παραμένουν υψηλά καθ' όλη τη διάρκεια της βρεφικής και παιδικής ηλικίας.[3,4] Πριν την έναρξη της εφηβείας μειώνονται λίγο και η μικρή πτώση της ΑΜΗ σηματοδοτεί την είσοδο του άρρενος στην εφηβεία. Κατά τη διάρκεια της εφηβείας μειώνονται σημαντικά και παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα (2-5ng/ml) σε όλη την υπόλοιπη ζωή. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι συγκεντρώσεις της ΑΜΗ και της τεστοστερόνης έχουν αντίστροφη σχέση στους άρρενες μετά τη νεογνική περίοδο (σχήμα 3).[3-6]
Τα θήλεα αντίστοιχα έχουν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ΑΜΗ από την εμβρυική ζωή μέχρι την προεφηβική περίοδο (κατά την εμβρυϊκή περίοδο φαίνεται ότι από τις ωοθήκες εκκρίνεται ΑΜΗ σε μικρό ποσοστό, όπως αυτό προσδιορίσθηκε πρόσφατα με ανοσοϊστοχημεία).[7] Μετά την εφηβεία, στα θήλεα, τα επίπεδά της κυμαίνονται από 2-5ng/ml μέχρι την εμμηνόπαυση, όπου πλέον η ΑΜΗ δεν ανιχνεύεται.
Με βάση τα ανωτέρω, στην παιδική ηλικία (περίοδος όπου τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι χαμηλά και δεν μπορούν να ανιχνευθούν παρά μόνο με διέγερση hCG ή LH), η ΑΜΗ μπορεί να χρησιμεύσει ως αξιόπιστος δείκτης της παρουσίας ορχικού ιστού.[4]
Τα επίπεδα της ορμόνης μπορεί να είναι καθοριστικά στη διάγνωση του φύλου, σε ασθενείς με αμφίβολα γεννητικά όργανα.[8,9] Ακόμη, η ορμόνη μπορεί να χρησιμεύσει στην εκτίμηση διαταραχών στεροειδογενέσεως, ιδιαίτερα στο νεογνό, όπου τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης δεν μπορούν να ανιχνευτούν, παρά μόνο μετά από διέγερση με HCG ή LH.10 Θήλεα με συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων έχουν μη ανιχνεύσιμη ΑΜΗ, ενώ τα επίπεδά της είναι πολύ υψηλά σε άρρενα ψευδερμαφροδιτισμό.[6] Ενδιάμεσες τιμές των επιπέδων της ορμόνης ανευρίσκονται σε ασθενείς με μεικτή γοναδική δυσγενεσία, η τιμή των οποίων εξαρτάται από το ποσοστό των γονάδων που έχει καταστραφεί.[11] Τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι πολύ χρήσιμα στην παρακολούθηση ασθενών με αληθή ερμαφροδιτισμό μετά μερική γοναδεκτομή, επιβεβαιώνοντας ότι όλος ο ορχικός ιστός έχει αφαιρεθεί.[8]
Η μέτρηση της ΑΜΗ είναι μερικώς χρήσιμη σε ασθενείς με μη ψηλαφητές γονάδες άμφω.10 Για παράδειγμα, σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη συστροφή των όρχεων που συνέβη κατά την ενδομήτριο ζωή, τα επίπεδα της ΑΜΗ δεν ανιχνεύονται. Στην περίπτωση αυτή, τα γεννητικά όργανα είναι φυσιολογικά άρρενος, αλλά οι γονάδες είναι αψηλάφητες. Το γεγονός αυτό είναι αποτέλεσμα συστροφής των γονάδων, η οποία συνέβη πιθανότατα αργά στην κύηση, αφού η διαμόρφωση των έξω γεννητικών οργάνων είχε πραγματοποιηθεί με την επίδραση των μέχρι τότε φυσιολογικών όρχεων.
Στην περίπτωση των αμφοτερόπλευρα ανασπώμενων όρχεων, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι φυσιολογικά. Συνήθως οι όρχεις αυτοί μπορεί να ψηλαφηθούν στο βουβωνικό πόρο ή στο όσχεο, όταν όμως αυτό δεν είναι εφικτό, τα φυσιολογικά επίπεδα της ορμόνης επιβεβαιώνουν την ύπαρξη των όρχεων, αφού το υπερηχογράφημα και η MRI μπορεί σε αυτές τις ηλικίες να μην είναι αξιόπιστα.[12]
Σε ετερόπλευρη κρυψορχία, τα επίπεδα δεν είναι διαγνωστικά, διότι δεν διαφέρουν από το φυσιολογικό.
Τα επίπεδα της ορμόνης αυξάνονται πολύ σε θήλεα με όγκους των ωοθηκών.[13-16] Η χρησιμότητα της μέτρησης των επιπέδων της ορμόνης έγκειται στην πολύ πρώιμη ανίχνευση του όγκου ή της υποτροπής του, πριν ακόμη διαγνωσθεί με τις συνήθεις απεικονιστικές μεθόδους.


ΣXHMA 1. Διαφοροποίηση του αναπαραγωγικού συστήματος.[1]
Στα θηλαστικά, οι γονάδες διαφοροποιούνται σε όρχεις με την επίδραση του παράγοντα διαφοροποίησης του φύλου του Y χρωμοσώματος (SRY). Οι όρχεις παράγουν τεστοστερόνη που είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση του πόρου του Wollf σε επιδιδυμίδα, σπερματικό πόρο και σπερματοδόχους κύστεις. Επίσης, παράγουν ΑΜΗ για την υποστροφή του πόρου του Μuller. Επί απουσίας του Υ χρωμοσώματος, οι γονάδες διαφοροποιούνται σε ωοθήκες.
Επεξήγηση όρων. Testes: Όρχεις, Ovaries: Ωοθήκες, Vas Deferens: σπερματικό αγγείο, Seminal Vesicles: Σπερματοδόχοι Κύστεις, Upper Vagina: Ανώτερο τμήμα του κόλπου, Utterus: Μήτρα, Fallopian Tubes: Σάλπιγγες).

ΡYΘΜΙΣΗ ΤΗΣ EΚΦΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΜΗ
Είναι γνωστό ότι η ΑΜΗ εκκρίνεται από τους όρχεις, από τα εμβρυϊκά κύτταρα Sertoli.
Ωστόσο, ακόμη και σήμερα, οι παράγοντες που καθορίζουν την έκφρασή της δεν είναι κατανοητοί. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η έκκρισή της ρυθμίζεται από τα ανδρογόνα,[10] τις γοναδοτροπίνες[17,18] και τα γεννητικά κύτταρα στη φάση της μείωσης.[19] Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ρυθμίζεται από τα οιστρογόνα. Έχει βρεθεί ότι η τεστοστερόνη ενεργοποιεί το ένζυμο που προκαλεί την κατάτμηση της ΑΜΗ.[20] Η LH μειώνει τα επίπεδα της ΑΜΗ, ενεργοποιώντας τη σύνθεση της τεστοστερόνης,[21] ενώ η FSH αναστέλλει τη σύνθεση της ΑΜΗ.[17] Σε πειράματα που έχουν γίνει σε ποντίκια έχει βρεθεί συνέργεια των σπερματοκυττάρων, που μπαίνουν στην πρώτη μειωτική διαίρεση και των ανδρογόνων. Η συνέργια αυτή συνίσταται σε μείωση της έκφρασης της ΑΜΗ.[21,22] Ακόμη, ο θάνατος των γεννητικών κυττάρων σε έκτοπες γονάδες συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ΑΜΗ, γεγονός που οδηγεί στην αναζήτηση κάποιου αναστολέα που εκκρίνεται από τα γεννητικά κύτταρα και σχετίζεται με την έκφραση της ΑΜΗ.[19]
Τελικά, η ρύθμιση της έκκρισης της ΑΜΗ είναι ένας πολυσύνθετος μηχανισμός, ο οποίος δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί και οι δράσεις της ερευνώνται.

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΗΣ ΑΜΗ
Έχουν βρεθεί δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (Ι και ΙΙ), από τους οποίους μόνο ο τύπος ΙΙ έχει κλωνοποιηθεί. Και οι δύο τύποι ανευρίσκονται στα επιθηλιακά κύτταρα των πόρων του Μuller, ενώ για την υποστροφή του πόρου απαραίτητη είναι η έκφραση και των δύο υποδοχέων (σχήμα 2).
Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ ανευρίσκεται επίσης στα κύτταρα Sertoli,23 στα κύτταρα Leydig,[24] στην ωοθήκη και στο μαστό.[25,26]


ΣXHMA 2. Έκφραση των υποδοχέων I (Α) και II (Β) για την υποστροφή των πόρων του Μuller.[1]

ΑΜΗ ΚΑΙ ΕΝΗΛΙΚΕΣ
Η παραγωγή της ΑΜΗ συνεχίζεται καθ` όλη τη διάρκεια της ενηλίκου ζωής, από τους όρχεις. Οι ωοθήκες παράγουν ΑΜΗ ακόμη και από την εμβρυϊκή περίοδο σε χαμηλά επίπεδα, ανιχνεύσιμα μόνο με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, μέχρι την εφηβεία, οπότε τα επίπεδα γίνονται υψηλότερα και μπορούν να ανιχνευθούν με ELISA.
Η ερευνητική προσπάθεια επικεντρώνεται στο να γίνουν κατανοητοί και οι άλλοι ρόλοι της ΑΜΗ, καθώς και η δράση της σε άλλα όργανα στόχους.

Α. ΑΜΗ ΚΑΙ ΟΡΧΕΙΣ
Η ΑΜΗ αναστέλλει τη σύνθεση τεστοστερόνης στα ώριμα κύτταρα Leydig, καταστέλλoντας την παραγωγή της λυάσης στο κυτόχρωμα P-450 (σχήμα 4). Αποτελεί αρνητικό ρυθμιστή της διαφοροποίησης των κυττάρων Leydig και ως εκ τούτου, της ωρίμανσης των όρχεων και της παραγωγής τεστοστερόνης.

Β. ΑΜΗ ΚΑΙ ΩΟΘΗΚΕΣ

Υποδοχέας τύπου ΙΙ της ΑΜΗ έχει βρεθεί στα κύτταρα θήκης των ώριμων ωοθυλακίων. Τα κύτταρα αυτά είναι ανάλογα των κυττάρων Leydig. H έκφραση του υποδοχέα στα κύτταρα αυτά υποδηλώνει ότι η ΑΜΗ ρυθμίζει τη στεροειδογενετική ικανότητα των κυττάρων αυτών. Σε μελέτες που έχουν γίνει σε ποντίκια, έχει βρεθεί ότι αναστέλλει τον αριθμό των LH υποδοχέων στα ωοκύτταρα, καθώς και την πρώτη μειωτική διαίρεση των κυττάρων αυτών.[27] In vitro, έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης.


ΣXHMA 3. Σχηματικό διάγραμμα της μέσης τιμής της τεστοστερόνης (Τ) και της ΑΜΗ (MIS) στους άρρενες σε διάφορες ηλικίες.[1]


ΣΧΗΜΑ 4. Μεταβολικός δρόμος σύνθεσης των ανδρογόνων.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚEΣ ΧΡΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΜΗ
Το γεγονός ότι υποδοχείς της ΑΜΗ υπάρχουν στις ωοθήκες και στο μαστό και ακόμη ότι η ΑΜΗ προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων του πόρου, οδηγούν τις ερευνητικές προσπάθειες στη χρήση της ΑΜΗ για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών[25] και του μαστού, διότι οι συνηθέστεροι κακοήθεις όγκοι των ωοθηκών είναι κυσταδενοκαρκινώματα[26] που ιστολογικά ομοιάζουν με το επιθήλιο του πόρου. Αξίζει ακόμη να τονισθεί ότι οι όγκοι των ωοθηκών και του μαστού εμφανίζονται συχνότερα κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης, όταν τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι μηδενικά[27].
Το γεγονός ότι η ΑΜΗ αναστέλλει τη σύνθεση της τεστοστερόνης,[29] σημαίνει ότι η χορήγηση της ΑΜΗ μπορεί να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της πρώιμης ήβης, του καρκίνου του προστάτη, της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη και του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών.[30]

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η αντιμυλλέριος ορμόνη μέχρι πρόσφατα ήταν γνωστή μόνο για τη δράση της στη διαφοροποίηση του φύλου. Οι έρευνες επίσης έχουν δείξει απρόσμενες δράσεις της και μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά σε σύνδρομα υπερανδρογοναιμίας, γιατί ρυθμίζει τη σύνθεση των ανδρογόνων, ή στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Η μέτρησή της φαίνεται να είναι χρήσιμος δείκτης στη διάγνωση διαταραχών του φύλου κατά την παιδική και νεογνική ηλικία, αλλά και στην ανίχνευση υποτροπών καρκίνου των ωοθηκών, όταν δεν είναι δυνατόν να εντοπισθεί με τις συνήθεις απεικονιστικές μεθόδους.

Anti-Mullerian hormone: new diagnostic and future therapeutic applications
E. Rigatou, M. Moschovi

(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2004, 51(2):127-132)

Anti-Mullerian hormone (AMH) or Mullerian Inhibiting Substance (MIS) is a dimer glycoprotein produced in the Sertoli cell in the male and the granulosa cells in the female. AMH causes regression of Mullerian ducts, the anlagen of the uteri, fallopian tubes, and upper vagina, during the 8th-10th week of gestation in the male fetus. AMH induces apoptosis in Mullerian ducts epithelial cells. The upper part of Mullerian ducts from which fallopian tubes are derived is more sensitive to AMH. There are two types of receptors in the mesenchyme surrounding Mullerian ducts. Expression of both receptors is detected during the time when regression is occurring.
AMH is a model system in which common basic molecular mechanisms can be elucidated for application in the treatment of disease processes. Therein lies its practical appeal. AMH can serve as an adjunct in therapies of androgen excess syndromes. Moreover, it can be used in therapies of breast and ovarian cancer, in the diagnosis of ovarian cancer relapses and can be very definitive in patients with ambiguous genitalia abnormalities.

Key words: anti-Mullerian hormone, Mullerian inhibiting substance.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Teixeira J, Maheswaran S, Donahoe P. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormonae with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocr Rev 2001, 22:657-674.
2. Rajpert-De Meyts E, Jorgensen N, Graem N et al. Expression of anti-Μullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab 84:3.836-3.844.
3. Josso N, Lamarre I, Picard JY, Berta P, Davies N, Morichon N et al. Anti-Mullerian hormone in early human development. Early Hum Dev 1993, 33:91-99.
4. Lee MM, Donahoe PK, Hasegawa T, Silverman B, Crist GB, Best S et al. Mullerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:571-576.
5. Bardin CW, Hardy MC, Catterall JF. Androgens. In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwacks Z, eds. Reproductive endocrinology, surgery and technology. vol. 1, Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1995, 505-525.
6. Rey R, Lordereau-Richard I, Carel JC, Barbet P, Cate RL, Roger M et al. Anti-Mullerian hormone and testosterone serum levels are reversely related during normal and precocious pubertal development. J Clin Endocrinol Metab 1993, 77:1.220-1.226.
7. Rajpert-De Meyts E, Jorgensen N, Graem N, Μuller J, Cate RL et al. Expression of anti-Mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Endocrinol Metab 1999, 84:3.836-3.844.
8. Gustafson ML, Donahoe PK. Male sex determination: current concepts of male sexual differentiation. Annu Rev Med 1994, 45:505-524.
9. Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekete C, Michel-Calemard L, Forest MG, Lahlou N. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum anti-Mullerian hormone measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:627-631.
10. Rey R, Mebarki F, Forest MG, Mowszowicz I, Cate RL, Morel Y et al. Anti-Mullerian hormone in children with androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79:960-964.
11. Donahoe PK, Schnitzer JJ. Evaluation of the infant who has ambiguous genitalia, and principles of operative management. Semin Pediatr Surg 1996, 5:30-40.
12. Lee MM, Donahoe PK, Silverman BL, Hasegawa T, Hasegawa Y, Gustafson ML et al. Measurements of serum Mullerian inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 1997, 336:1.480-1.486.
13. Gustafson ML, Lee MM, Scully RE, Moncure AC, Hirakawa T, Goodman A et al. Mullerian inhibiting substance as a marker for ovarian sex-cord tumor. N Engl J Med 1992, 326:466-471.
14. Puls LE, Hamous J, Morrow MS, Schneyer A, MacLaughlin DT, Castracane VD. Recurrent ovarian sex cord tumor with anular tubules: tumor marker and chemotherapy experience. Gunecol Oncol 1994, 54:396-401.
15. Rey RA, Lhomme C, Marcillac I, Lahlou N, Duvillard P, Josso N et al. Anti-Mullerian hormone as a serum marker of granulosa cell tumors of the ovary: comparative study with serum a-inhibin and estradiol. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958-965.
16. Rey R, Sabourin JC, Venara M, Long WQ, Jaubert F, Zeller WP et al. Anti-Mullerian hormone is a specific marker of Sertoli- and granulosa-cell origin in gonadal tumors. Hum Pathol 2000, 31:1.202-1.208.
17. Bercu BB, Morikawa Y, Jackson IM, Donahoe PK. Gonadotropin control of Mullerian-inhibiting substance. Pediatr Res 1979, 13:246-249.
18. Kuroda T, Lee MM, Haqq CM, Powell DM, Manganaro TF, Donahoe PK. Mullerian Inhibiting substance ontogeny and its modulation by follicle-stimulating hormone in the rat-testes. Endocrinology 1990, 127:1.825-1.832.
19. Taketo T, Saeed J, Manganaro T, Takahashi M, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance production associated with loss of oocytes and testicular differentiation in the transplanted mouse XX gonadal promordium. Biol Reprod 1993, 49:13-23.
20. Kuroda T, Lee MM, Ragin RC, Hirobe S, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance production and cleavage is modulated by gonadotropins and steroids. Endocrinology 1991, 129:2.985-2.992.
21. Al-Attar L, Noel K, Dutertre M, Belville C, Forest MG, Burgoyne PS et al. Hormonal and cellular regulation of Sertoli cell anti-Mullerian hormone production in the postnatal mouse. J Clin Invest 1997, 100:1.335-1.343.
22. Rey R, Josso N. Regulation of testicular anti-Mullerian hormone secretion. Eur J Endocrinol 1996, 135:144-152.
23. Rouiller-Fabre V, Carmona S, Merhi RA, Cate R, Habert R, Vigier B. Effect of anti-Mullerian hormone on Sertoli and Leydig cell functions in fetal and immature rats. Endocrinology 1998, 139:1.213-1.220.
24. Racine C, Rey R, Forest MG, Louis F, Ferre A, Huhtaniemi I et al. Receptors for anti-Mullerian hormone on Leydig cells are responsible for its effects on steroidogenesis and cells differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:594-599.
25. Ueno S, Takahashi M, Manganaro TF, Ragin RC, Donahoe PK. Cellural localization of Mullerian inhibiting substance in the developing rat ovary. Endocrinology 1989, 124:1.000-1.006.
26. Hirobe S, He WW, Lee MM, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance messenger ribonucleic acid expression in granulosa and Sertoli cells coincides with their mitotic activity. Endocrinology 1992, 131:854-862.
27. Ueno S, Manganaro TF, Donahoe PK. Human recombinant Mullerian inhibiting substance inhibition of rat oocyte meiosis is reversed by epidermal growth factor in vitro. Endocrinology 1988, 123:1.652-1.659.
28. Lane A, Leeb M, Fulleret A Diagnostic Utility of Mullerian Inhibiting Substance Determination in Patients with Primary and Recurrent Granulosa Cell Tumors. Gynecol Oncol 1999, 73:51-55.
29. Trbovich A, Sluss P, Laurich V et al. Mullerian inhibiting substance lowers testosterone in luteinizing hormone-stimulated rodents. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:3.393-3.397.
30. Cook C, Siow Y, Brenner A et al. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. Fertility and Sterility 2002, 77:141-146.

 

 

 

ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα