Η εμπλοκή των σιτευτικών κυττάρων
στη διαδικασία της αγγειογένεσης
Θ. Μπούτσικου, Π. Τρίκκα, Α. Μαλαμίτση- Πούχνερ
Νεογνικό Tμήμα, Β' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική
Πανεπιστημίου Αθηνών, Αρεταίειο Νοσοκομείο
Υποβλήθηκε: 23/1/2003
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα σιτευτικά κύτταρα (σ.κ.) είναι ιστικά κύτταρα πoυ κατανέμονται ευρέως στους ιστούς των θηλαστικών. Aνευρίσκονται στις βλεννογόνιες και τις ορογόνιες επιφάνειες, στο λεμφικό και το συνδετικό ιστό και σχετίζονται με τα νεύρα, τα αιμοφόρα αγγεία και τους όγκους. Η μόνιμη παραμονή τους στους ιστούς τα διακρίνει από τα βασεόφιλα, τα οποία είναι λευκά αιμοσφαίρια μετακινούμενα στους ιστούς επί φλεγμονής. Επιπλέον, τα σ.κ. παρουσιάζουν αντιγόνα επιφανείας της μεμβράνης κοινά με τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, γεγονός ενδεικτικό οτι τα σ.κ. και τα βασεόφιλα δεν προέρχονται από τα ίδια προγονικά κύτταρα.
Τα σ.κ. παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια. Ιστορικά η ταξινόμησή τους έχει γίνει με βάση τις φαινοτυπικές διαφορές (μέγεθος, περιεχόμενο σε ισταμίνη, παραγωγή πρωτεογλυκάνης και ουδέτερης πρωτεάσης) σε σ.κ. του συνδετικού ιστού, ιδιαίτερα του δέρματος και της περιτοναϊκής κοιλότητας και σε σ.κ. των βλεννογόνων, ιδιαίτερα του εντέρου.[1]
Στον εντερικό βλεννογόνο η πλειονότητα των σ.κ. περιέχει μόνο μια ουδέτερη πρωτεάση, την τρυπτάση, και χαρακτηρίζονται ως ΜCT. Στο δέρμα η πλειονότητά τους εκτός από τρυπτάση περιέχει χυμάση και καρβοξυπεπτιδάση, γιΥ αυτό χαρακτηρίζονται και ως MCTC.[2] Ανεξάρτητα από το φαινότυπο, το περιβάλλον επιβάλλει λειτουργικές διαφορές στα τοπικά σ.κ.
Oι πρόδρομες μορφές των σ.κ. προέρχονται από το μυελό των οστών και μεταφέρονται με το αίμα στον τελικό ιστό εναπόθεσής τους, όπου και ωριμάζουν σε αναγνωρίσιμα σ.κ. υπό την επίδραση τοπικών κυτταροκινών[3] και κυρίως υπό την επίδραση του παράγοντα του αρχέγονου κυττάρου (stem cell factor, SCF). O SCF δρα επίσης χημειοπροσελκυστικά για τα σ.κ., προάγει την απελευθέρωση μεσολαβητών από αυτά και πυροδοτεί την ενεργοποίησή τους κατά τη διεργασία της φλεγμονής.[4] Η διαίρεση και η δέσμευση των προγονικών κυττάρων στο μυελό των οστών ελέγχεται από την παρουσία της ΙL-4 και των συμπλεγμάτων IgE.
Τα σ.κ. παράγουν ευρύ φάσμα μεσολαβητών της φλεγμονής, που προκαλούν άμεσες και μακροχρόνιες επιδράσεις στα όργανα στόχους. Oι μεσολαβητές αυτοί διακρίνονται σε:
Α) Πρωτογενείς μεσολαβητές
Πρόκειται για τις προερχόμενες από τα σ.κ. ουσίες που εμπλέκονται στην αντίδραση άμεσης υπερευαισθησίας. Σε αυτές συγκαταλέγονται η ισταμίνη, η προσταγλανδίνη D2, οι λευκοτριένες, καθώς και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων ΡΑF.[5]
Β) Επαγωγείς της χρόνιας φλεγμονής
Η ενεργοποίηση των σ.κ. έχει συσχετιστεί με την εισροή στο μικροπεριβάλλον των κυττάρων της φλεγμονής, αρχικά των ουδετερόφιλων και κατόπιν των ηωσινόφιλων. Επιπλέον, διεγείρεται η παραγωγή της ειδικής για το αλλεργιογόνο IgE από τα Β λεμφοκύτταρα. Σημαντικό ρόλο στην παραπάνω διαδικασία παίζουν οι κυτταροκίνες IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, και ο TNFa.[6]
Γ) Πρωτεογλυκάνες και ένζυμα
Oι πρωτεογλυκάνες των σ.κ. του πνεύμονα και του δέρματος του ανθρώπου αποτελούνται κατά 65% περίπου από ηπαρίνη και κατά 35% από θειική χονδροϊτίνη.
Στα ένζυμα συγκαταλέγονται η τρυπτάση, η χυμάση, η καρβοξυπεπτιδάση και οι όξινες υδρολάσες.
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙOΓΕΝΕΣΗ
Αγγειογένεση, δηλαδή σχηματισμός νέων αγγείων από προϋπάρχοντα, υπό φυσιολογικές συνθήκες λαμβάνει χώρα κατά την ανάπτυξη του πλακούντα και του εμβρύου, κατά την ανάπλαση του ενδομητρίου μετά την έμμηνο ρύση και την επούλωση του τραύματος.[7] Κυρίως, όμως, αγγειογένεση απαντάται σε παθολογικές καταστάσεις, όπως οι νεοπλασίες, η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και διάφορες νόσοι (π.χ. ψωρίαση).[8]
Στις ημέρες μας υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για την εμπλοκή των σ.κ. στην αγγειογένεση, όπως η κατανομή τους κατά μήκος των αιμοφόρων αγγείων,9 για τη ρύθμιση της αύξησης των τελευταίων και τον έλεγχο της κυκλοφορίας των κυττάρων στους ιστούς.[10] Διάφορες μελέτες αναδεικνύουν τη συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των αγγείων και της πυκνότητας των συσσωρευμένων σ.κ.[9] Η αποκοκκίωση των σ.κ. από μόνη της είναι ικανή να επάγει τη νεοαγγείωση στο μεσεντέριο ποντικών[11] και στη χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη των εμβρύων όρνιθος.[12] Η εμπλοκή αυτή των σ.κ. στην αγγειογένεση γίνεται φανερή και από μελέτες σε ποντίκια με έλλειψη σ.κ. Σε αυτά, οι πειραματικώς προκαλούμενοι όγκοι εμφανίζουν μικρότερη αγγειογένεση, ενώ η τοπική ένεση σ.κ. συνεπάγεται την αποκατάσταση της αγγειογενετικής δραστηριότητας.[13]
Η αγγειογένεση αρχίζει με τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, τη μετανάστευση μέσω της διασπασμένης βασικής μεμβράνης του αγγείου και την τοποθέτηση των κυττάρων σε σειρά στην αποδομημένη από πρωτεάσες μεσοκυττάριο ουσία, ώστε να σχηματίσουν τριχοειδικούς ή σωληνώδεις σχηματισμούς. Αυτές οι δομές δημιουργούν ένα δίκτυο αναστομώσεων, το οποίο υπόκειται σε σημαντική αναδιάταξη πριν δημιουργηθούν τα πλήρως λειτουργούντα τριχοειδή.[14] Η διαδικασία της αγγειογένεσης ρυθμίζεται από αναρίθμητους παράγοντες, κυρίως από αυξητικούς αγγειογενετικούς παράγοντες, ιντεγκρίνες και συστατικά της βασικής μεμβράνης.[15]
Oι Blair et al15, μετά από καλλιέργεια ανθρώπινων σ.κ. και ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων της μικροκυκλοφορίας του δέρματος, απέδειξαν πως τα εκκριτικά προϊόντα των σ.κ. ενεργοποιούν τη ραγδαία διαφοροποίηση και ωρίμανση των ενδοθηλιακών κυττάρων για τη δημιουργία αγγειακού δικτύου in vitro. Επίσης, αναδείχθηκε πως ο κύριος υπεύθυνος για την αγγειογένεση μεσολαβητής από τα σ.κ. ήταν η ενδοπεπτιδάση τρυπτάση,16 ο μηχανισμός δράσης της οποίας, αν και ακόμα ασαφής, θεωρείται άμεσος στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, η τρυπτάση δρα ως μιτογόνο στους ινοβλάστες, στα λεία μυϊκά και τα επιθηλιακά κύτταρα,[17] ενώ παράλληλα ενεργοποιεί μεταλλοπρωτεϊνάσες καθώς και τον ενεργοποιητή του πλασμινογόνου.[18] Oι τελευταίες ουσίες με τη σειρά τους μεσολαβούν στην αποδόμηση της μεσοκυττάριας θεμέλιας ουσίας, διαδικασία απαραίτητη στα στάδια της αγγειογένεσης. Αν και η ηπαρίνη έχει αγγειογενετικές ιδιότητες,19 φαίνεται ότι η δράση της υπολείπεται σε σχέση με εκείνη της τρυπτάσης. Η πιθανή ταυτοποίηση στο μέλλον ενός μη τοξικού ή ενδογενούς αναστολέα της τρυπτάσης θα συμβάλλει ενδεχομένως στην ικανότητα ελέγχου της αγγειογενετικής δραστηριότητας σε διάφορες ασθένειες. [20]
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙOΓΕΝΕΤΙΚOΙ ΠΑΡΑΓOΝΤΕΣ
O ΤGF-β (transforming growth factor β), ένας ρυθμιστής της αγγειογένεσης[21] είναι ο πιο ισχυρός χημειοτακτικός παράγων των σ.κ. των ιστών,[22] προκαλώντας τη ραγδαία μετανάστευσή τους. Oι Gruber et al23 έδειξαν πως ο PDGF-AB (platelet-derived growth factor-AB), o VEGF (vascular endothelial growth factor), o bFGF (basic fibroblast growth factor) καθώς και ο PD-ECGF (platelet- derived endothelial cell growth factor) προκαλούν μετανάστευση των σ.κ. ποντικών στο σημείο της νεοαγγείωσης, ενώ ο TNF-α, ένας ήπιος αγγειογενετικός παράγων, επιδρά σε μικρότερο βαθμό στην προσέλκυση των σ.κ. Αντίθετα, ο EGF (epidermal growth factor) δεν παρουσιάζει τέτοιες χημειοτακτικές ιδιότητες. Άρα, οι παράγοντες με γνωστή δράση στα ενδοθηλιακά κύτταρα που ενεργοποιούν την αγγειογένεση, μπορεί ταυτόχρονα να δρουν επιστρατεύοντας τα σ.κ. στα ίδια αυτά μέρη, διευκολύνοντας έτσι το σχηματισμό αγγείων μέσω σύνθετων διακυτταρικών αλληλεπιδράσεων.[23]
Τα σ.κ. εκφράζουν υποδοχείς για τον ΤGF-β και η σύνδεσή τους με αυτόν έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή του σχήματος, τυπική των ενεργοποιημένων σ.κ. που ετοιμάζονται να μεταναστεύσουν.[22] O bFGF είναι παράγοντας δυνητικά μιτογόνος και χημειοπροσελκυστικός των ενδοθηλιακών κυττάρων των μικρών και των μεγάλων αγγείων, προάγει την παραγωγή πρωτεάσης και είναι αγγειογενετικός in vivo.[24] O PDGF είναι μιτογόνος και χημειοπροσελκυστικός των ινοβλαστών, των λείων μυϊκών κυττάρων και αγγειογενετικός in vivo.[25] O VEGF είναι κατά μεγάλο μέρος ειδικός για τα ενδοθηλιακά κύτταρα, δρα ως μιτογόνος και προάγει την αύξηση της διαπερατότητας.[26] Επίσης, ενεργοποιεί τη μετανάστευση μονοκυττάρων κατά μήκος των ενδοθηλιακών κυττάρων,27 ενώ υποδοχείς για τον VEGF βρέθηκαν τόσο σε ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και σε μονοκύτταρα. Είναι από τους πιο ισχυρούς αγγειογενετικούς παράγοντες in vivo. O PD-ECGF δρα ως μιτογόνο των ενδοθηλιακών κυττάρων, αν και γενικά δεν ενεργοποιεί τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Έχει χημειοτακτική δραστηριότητα για τα ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro και αγγειογενετική δραστηριότητα in vivo.[28]
Όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να συντεθούν και να απελευθερωθούν, μετά από κάποιο κατάλληλο ερέθισμα, όπως την υποξία,[29] ή σε παθολογικές καταστάσεις, από τα μακροφάγα30 ή τα κύτταρα όγκων.[24]
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΝΕOΠΛΑΣΤOΙ ΙΣΤOΙ
Τα σ.κ. αθροίζονται στο εσωτερικό και γύρω από συμπαγείς όγκους.[31] Όταν κύτταρα όγκου ενεθούν σε έμβρυο όρνιθας, παρατηρείται 40 φορές μεγαλύτερη αύξηση της πυκνότητας των σ.κ. γύρω από την περιοχή της εμφύτευσης σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό.[32] Ένεση σ.κ. με εναιώρημα σε πειραματόζωα οδηγεί στην επιτάχυνση της αύξησης του όγκου,33 ενώ η αναστολή της αποκοκκίωσης των σ.κ. με δινατριούχο χρωμογλυκίνη αναστέλλει σε μεγάλο βαθμό την αύξηση του όγκου.[34] Σε τριχοειδικά αιμαγγειώματα, που κυρίως προσβάλλουν παιδιά, παρατηρείται πενταπλάσια συγκέντρωση σ.κ. στην περιοχή αυτή σε σχέση με τον υγιή ιστό.35 Με την πάροδο του χρόνου, ο αριθμός των σ.κ. σταδιακά μειώνεται και ακολουθεί η συρρίκνωση του αιμαγγειώματος. Oι ενδείξεις αυτές οδηγούν στην υπόθεση οτι τα σ.κ. στους όγκους κατευθύνουν τη διαδικασία της αγγειογένεσης. Συχνά, στα τελικά στάδια του πολλαπλασιασμού του όγκου έχει βρεθεί πως τα σ.κ. έχουν αποκοκκιωθεί απελευθερώνοντας τους χημικούς μεσολαβητές τους.[36]
Oι Tomita et al.[37] διαπίστωσαν πως υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ του αριθμού των σ.κ. και του αριθμού των αγγείων στον καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, ο αριθμός των σ.κ. δεν φάνηκε να σχετίζεται με την έκφραση του VEGF. Άρα, ίσως τα σ.κ. προάγουν την αγγειογένεση του όγκου στον καρκίνο του πνεύμονα. Αυτή η δραστηριότητα είναι ανεξάρτητη του VEGF.
Πολλές μελέτες αναδεικνύουν ότι τα σ.κ. προάγουν τον πολλαπλασιασμό του όγκου in vitro.[38] Τα προϊόντα των σ.κ., όπως η ισταμίνη, η ηπαρίνη και η τρυπτάση, φαίνεται πως προάγουν την αγγειογένεση των όγκων. Παράλληλα, πολλές μελέτες υποστηρίζουν πως τα σ.κ. έχουν και αντινεοπλασματικές ιδιότητες, όπως την κυτταροτοξικότητα[39] και την απελευθέρωση αντινεοπλασματικών ενώσεων.[40]
Για τα αντιφατικά αυτά αποτελέσματα δίδονται κάποιες εξηγήσεις. Αρχικά, τα σ.κ. διηθούν τους καρκινικούς ιστούς, ώστε να καταστείλουν τη δραστηριότητα των όγκων. Εντούτοις, μετά τη διήθηση, είναι πιθανό τα καρκινικά κύτταρα να προάγουν τις αγγειογενετικές ιδιότητες των σ.κ., ενώ παράλληλα καταστέλλουν τις κυτταροτοξικές τους ιδιότητες, οδηγώντας επομένως στην αγγειογένεση του όγκου.[37] Παράλληλα, είναι πιθανό αυτή η αλληλεπίδραση να εξαρτάται από τη συγκέντρωση των προϊόντων των σ.κ. στο μικροπεριβάλλον του ιστού. Άρα, η πιθανή εκτροπή της δραστηριότητας των σ.κ. προς την κυτταροτοξικότητα με την παράλληλη καταστολή της αγγειογένεσης θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε κάποια μορφή θεραπείας σε ασθενείς με κακοήθεια. Πράγματι, σε μελέτες φάνηκε πως αναστολείς της ηπαρίνης, όπως η πρωταμίνη και ο παράγων [4] των αιμοπεταλίων, εμποδίζουν την αγγειογένεση.[41]
ΣΙΤΕΥΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤOΤΗΤΑ
Η αλλεργική αντίδραση που διαμεσολαβείται από την IgE περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση ΙgE, σ.κ. και αλλεργιογόνου. Η IgE μεταφέρεται με την κυκλοφορία του αίματος στους εξωαγγεικούς ιστούς. Η ισταμίνη προάγει τη διαπερατότητα της ΙgE κατά μήκος των ενδοθηλιακών κυττάρων της αορτής σε ποντικούς.[42] Εντούτοις, ο VEGF επίσης προάγει την αγγειακή διαπερατότητα και μάλιστα είναι 50.000 φορές πιο ισχυρός από την ισταμίνη.[43] Η διείσδυση της IgE διαμέσου των ενδοθηλιακών κυττάρων απαιτεί την έκκριση του VEGF από τα σ.κ., και η έκκριση του VEGF προάγεται μετά τη διέγερση των σ.κ. από την IgE, διαδικασία που διαμεσολαβείται από την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE (FceRI).[44] O VEGF απελευθερώνεται από τα μονοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα ουδετερόφιλα. Άρα, είναι πιθανό να μετέχει στη διαπερατότητα που σχετίζεται με τη φλεγμονή και διαμεσολαβείται από αυτού του είδους τα κύτταρα.
Συνοψίζοντας, φαίνεται πως, αφού η IgE μεταφερθεί από την κυκλοφορία του αίματος στον εξωαγγειακό ιστό, προσδένεται στον FceRI των σ.κ. και προάγει την ενεργοποίησή τους. Τα σ.κ. απελευθερώνουν VEGF, ο οποίος προάγει τη διαπερατότητα της IgE. Αυτή η αύξηση της διαπερατότητας μπορεί με τη σειρά της να επιδεινώσει τη φλεγμονή που διαμεσολαβείται από την IgE.[44] Είναι λοιπόν φανερό ότι τα σιτευτικά κύτταρα εμπλέκονται ποικιλοτρόπως σε πολύπλοκες διαδικασίες αγγειογένεσης και πιθανώς μελλοντικά να χρησιμοποιηθούν σε θεραπευτικά σχήματα νόσων, στις οποίες η διαδικασία της αγγειογένεσης κατέχει πρωτεύοντα ρόλο.
Λέξεις ευρετηριασμού: σιτευτικά κύτταρα, αγγειογένεση, αγγειογενετικοί παράγοντες, νεοπλασία, αγγειακή διαπερατότητα.
The implication of mast cells in the process of angiogenesis.
T. Boutsikou, P. Trikka, A. Malamitsi- Puchner
(Ann Clin Paediatr Univ Atheniensis 2003, 50(1): 38-42)
BΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ
1. Theoharides TC. Mast cells: the immune gate to the brain. Life Sci 1990, 46:607-617.
2. Schwartz LB. Mediators of human mast cells and human mast cell subsets. Ann Allergy 1987, 58:226-235.
3. Denburg JA, Tanno Y, Bienenstock J. Mast cell differentiation and heterogeneity. In: Beffus AD, Bienenstock J, Denburg JA (eds.). New York Raven Press, 1986, 71-83.
4. Zhang W, Stoica G, Tasca SI, Kelly KA, Meininger CJ. Modulation of tumor angiogenesis by Stem Cell Factor. Cancer Research 2000, 60:6757-6762.
5. Serafim WE, Austen KF. Mediators of immediate hypersensitivity reactions. N Engl J Med 1987, 317:30-34.
6. Church MK, Caulfield JP. Λειτουργίες σιτευτικών κυττάρων και βασεοφίλων. Church MK, Holgate ST eds. Αλλεργιολογία. Εκδ. ΠΧ Πασχαλίδη 1997, 5.1-5.12.
7. Brooks P, Clark RAF, Cheresh DA. Requirement of vascular integrin anβ3 for angiogenesis. Science (Wash. DC) 1994, 264:569-571.
8. Engerman RL. Pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes 1989, 38:1203-1206.
9. Eady RAJ, Cowen T, Marshall TF, Plummer V, Greaves MV. Mast cell population density, blood vessel density and histamine content in normal skin. Br J Dermatol 1979, 100:635-640.
10. Gruber BL, Kaplan AP. Mast cells and rheumatic diseases. In: Mc Carty DJ and Koopman WJ (eds.). Arthritis and Allied Conditions. Philadelphia, Lea and Febiger, 1993, 417-436.
11. Norrby K, Jakobsson A, Sorbo J. Mast cell-mediated angiogenesis: a novel experimental model using the rat mesentery. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1986, 52:195-206.
12. Clinton M, Long WF, Williamson FG, Duncan JI, Thompson WD. Effect of the mast cell effector compound 48/80 and heparin on angiogenesis in the chick chorioallantoic membrane. Int J Microcirc Clin Exp 1988, 7:315-326.
13. Starkey JR, Crowle PK, Taubenberger S. Mast cell- deficient W/W exhibit a decreased rate of tumor angiogenesis. Int J Cancer 1988, 42:48-52.
14. Montesano R, Pepper MS, Mohle-Steinlein U, Risau W, Wanger F, Orci L. Increased proteolytic activity is responsible for the aberrant morphogenetic behavior of endothelial cells expressing middle T oncogene. Cell 1990, 62:435-445.
15. Blair RJ, Meng H, Marchese MJ, Ren S, Schwartz LB, Tonnesen MG, et al. Human mast cells stimulate vascular tube formation. J Clin Invest 1997, 99:2691-2700.
16. Schwartz LB, Lewis RA, Austen KF. Tryptase from human pulmonary mast cells: purification and characterization. J Biol Chem 1981, 256:11939-11943.
17. Cairns JA, Walls AF. Mast cell tryptase is a mitogen for epithelial cells stimulation of IL-8 production and intercellular adhesion molecule-1 expression. J Immunol 1996, 156:275-283.
18. Stack MS, Johnson DA. Human mast cell tryptase activates single-chain urinary-type plasminogen activator (pro-urokinase). J Biol Chem 1994, 269:9416-9419.
19. Folkman J, Haudenschild C. Angiogenesis in vitro. Nature (Lond) 1980, 288:551-556.
20. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Medicine 1995, 1:27-31.
21. Yang EY, Moses HL. Transforming growth factor-β1-induced changes in cell migration, proliferation and angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane. J Cell Biol 1990, 111:731.
22. Gruber BL, Marchese MJ, Kew R. Transforming growth factor-β1 mediates chemotaxis of mast cells. J Immunol 1994, 152:5860.
23. Gruber BL, Marchese ML, Kew R. Angiogenic factors stimulate mast-cell migration. Blood 1995, 86:2488-2493.
24. Klagsbrun M, DΥ Amore PA. Regulators of angiogenesis. Annu Rev Physiol 1991, 53:217.
25. Raines EW, Ross R. Platelet- derived growth factor in vivo. In: Westermark B, Sorg C (eds.). Cytokines, vol 5. Basel, Karger, 1993, 74.
26. Connolly DT, Heuvelman DM, Nelson R, Olander JV, Epley BL, Delfino JJ, et al. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. J Clin Invest 1989, 84:1470.
27. Clauss M, Gerlach H, Brett J, Wang F, Familletti PC, Pan YCE, et al. Vascular permeability factor: A tumor-derived polypeptide that induces endothelial cell and monocyte procoagulant activity, and promotes monocyte migration. J Exp Med 1990, 172:1535.
28. Haraguchi M, Mitadera K, Uemura K, Sumizawa T, Furukawa T, Yamada K, et al. Angiogenic activity of enzymes. Nature 1994, 368:198.
29. Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 1992, 359:843.
30. Sunderkotter C, Steinbrink K, Goebeler M, Bhardwaj R, Sorg C. Macrophages and angiogenesis. J Leukoc Biol 1994, 55:410.
31. Fisher ER, Fisher B. Role of mast cells in tumor growth. Arch Pathol 1965, 79:185-191.
32. Kessler DA, Langer RS, Pleiss NA, Folkman J. Mast cell and tumor angiogenesis. Int J Cancer 1976, 18:703-709.
33. Roche WR. The nature and significance of tumor-associated mast cells. J Pathol 1986, 148:175-182.
34. Ionov ID. Inhibition of mast cell activity as a new approach to anticancer therapy. Int J Radiat Biol 1991, 60:287-291.
35. Glowacki J, Mulliken JB. Mast cells in hemangiomas and vascular malformations. Pediatrics 1982, 70:48-51.
36. Dabbous MK, Woolley DE, Haney L, Carter LM, Nicolson GL. Host-mediated effectors of tumor invasion. Role of mast cells in matrix degradation. Clin Exp Metastasis 1986, 4:141-152.
37. Tomita M, Matsuzaki Y, Onitsuka T. Effect of mast cells on tumor angiogenesis in lung cancer. Ann Thorac Surg 2000, 69:1686-1690.
38. Meininger CJ. Mast cells and tumor associated angiogenesis. Chem Immunol 1995, 62:239-257.
39. Ghiara P, Boraschi D, Scapigliati G, Taddei C, Tagliabue A. In vitro generated mast cells express natural cytotoxicity against tumor cells. Immunol 1985, 55:317-324.
40. Henderson WR, Chi EY, Jong EC, Klebanoff SI. Mast cell-mediated tumor cell cytotoxicity-role of the peroxidase system. J Exp Med 1981, 153:520-533.
41. Folkman J, Taylor S, Spillberg C. The role of heparin in angiogenesis. Ciba Found Symp 1983, 100:132-149.
42. Hanashiro K, Nakamura M, Nakasone T, Tokeshi Y, Kosugi T. Permeability of rat IgE across rat aortic endothelial cell is enhanced by histamine. Allergol Int 2001, 50:223-230.
43. Senger DR, Connolly DT, Van de Water L, Feder J, Dvorak HF. Purification and NH2-terminal amino acid sequence of guinea pig tumor-secreted vascular permeability factor. Cancer Res 1990, 50:1774-1778.
44. Nakasone T, Hanashiro K, Nakamura M, Sunakawa H, Kosugi T. Mast cell-derived VEGF enhances the passage of IgE FE-3 through the rat aortic endothelial cell monolayer. Int Arch Allergy Immunol 2002, 129:76-85.
