BIBΛIOΓPAΦIKH
ENHMEPΩΣH
H τερατογένεση από
αντιεπιληπτικά φάρμακα
Σ. Kίτσιου-Tζέλη
Hοlmes LB, Harvey EA, Coull
BA, Huntington KB, Khoshbin S, Hayes AM, Ryan LM. N Engl J Med 2001, 344:1132-1138
Aπό τη δεκαετία 1970-1980 είχε διαπιστωθεί ότι η λήψη αντιεπιληπτικών φαρμάκων
από την έγκυο προκαλεί στα νεογνά ειδική εμβρυοπάθεια (μείζονες συγγενείς διαμαρτίες,
μικροκεφαλία, σωματική καθυστέρηση και χαρακτηριστικές ελάσσονες ανωμαλίες στο
πρόσωπο και στα δάκτυλα). Ωστόσο, σε ιατρικά εγχειρίδια εξακολουθεί να διατυπώνεται
η άποψη ότι η εμβρυοπάθεια αυτή οφείλεται σε άλλους παράγοντες, όπως σε γενετικές
ανωμαλίες που προκαλούν την επιληψία στη μητέρα και κληρονομούνται στο έμβρυο,
ενώ δεν υπάρχουν επαρκή και αποδεικτικά επιδημιολογικά δεδομένα για τον αιτιοπαθογενετικό
ρόλο αποκλειστικά των αντιεπιληπτικών φαρμάκων.
Σκοπός αυτής της προοπτικής επιδημιολογικής μελέτης ήταν να διευκρινισθεί κατά
πόσον η εμβρυοπάθεια που συσχετίζεται με την ενδομήτρια έκθεση σε αντιεπιληπτικά
φάρμακα οφείλεται πράγματι στη θεραπεία και όχι στην ίδια την επιληψία της μητέρας.
Προκειμένου να εξαχθούν ισχυρά συμπεράσματα, η μελέτη σχεδιάσθηκε ώστε: α) να
περιληφθεί μεγάλο δείγμα τριών ομάδων νεογνών για τη σύγκριση μεταξύ τους (δύο
ομάδες με επιληπτικές μητέρες που έπαιρναν ή όχι αντιεπιληπτικά στην κύηση και
μία τρίτη ομάδα -ελέγχου- με ελεύθερο ιστορικό επιληψίας ή λήψης αντιεπιληπτικών
φαρμάκων στην κύηση), β) να εξετασθούν συστηματικά όλα τα νεογνά από τον ίδιο
εξεταστή - γενετιστή που δεν γνωρίζει το ιστορικό, γ) να τηρηθούν αντικειμενικά
και αυστηρά κριτήρια κατάταξης ή αποκλεισμού για τις μείζονες συγγενείς διαμαρτίες,
δ) να αξιολογηθεί το νευρολογικό ιστορικό της μητέρας μαζί με τα εργαστηριακά
στοιχεία, (HEΓ, MRI, ακτινογραφίες κρανίου, δόσεις και επίπεδα αντιεπιληπτικών
φαρμάκων) από ειδικό νευρολόγο - επιληπτολόγο, ε) να ληφθούν υπόψη στη στατιστική
ανάλυση διάφορες μεταβλητές παράμετροι και να γίνουν πολλαπλές συσχετίσεις των
ευρημάτων.
Yλικό - Mέθοδος: Στη μελέτη αρχικά συμμετείχαν 128.049 επίτοκες (1986-1993),
οι οποίες στις αίθουσες τοκετών 5 μαιευτηρίων της περιοχής της Bοστόνης, απάντησαν
στην ερώτηση εάν έπαιρναν οποιοδήποτε αντιεπιληπτικό φάρμακο κατά το πρώτο τρίμηνο
της παρούσας κύησης και εάν είχαν ποτέ ιστορικό σπασμών. Aπό όσες δέχθηκαν να
συμμετάσχουν και συμπλήρωσαν ερωτηματολόγιο (δημογραφικά στοιχεία, είδος υποκείμενης
νόσου, σπασμοί κατά την κύηση, είδος / δόση φαρμάκου, ιστορικό οικογενειακό
επιληψίας / κυήσεως), έγινε τελικά διαλογή 430 επιτόκων με λήψη οποιουδήποτε
(³1) αντιεπιληπτικού φαρμάκου (ομάδα A), 349 με ιστορικό σπασμών χωρίς λήψη
αντιεπιληπτικών (ομάδα B) και 1044 με ελεύθερο ιστορικό (ομάδα ελέγχου, με τυχαία
επιλογή μεταξύ των πρώτων πλησιέστερων χρονικά γεννήσεων). Aπό τη μελέτη αποκλείσθηκαν
όσες επίτοκες είχαν ιστορικό πυρετικών σπασμών ή έκθεσης σε άλλους τερατογόνους
παράγοντες ή είχαν συμμετάσχει προηγουμένως στην ίδια μελέτη, οι ξενόγλωσσες,
οι πολύδυμες κυήσεις και όταν συνέβαινε περιγεννητικός θάνατος.
Tα νεογνά που εξετάσθηκαν κατά την πρώτη εβδομάδα μετά τη γέννηση ανήκαν σε
τρεις συγκρίσιμες ομάδες: Oμάδα A (n=316, εκ των οποίων 93 σε πολυθεραπεία,
223 σε μονοθεραπεία και συγκεκριμένα: 87 φαινυντοΐνη, 64 φαινοβαρβιτάλη, 58
καρβαμαζεπίνη, 6 βαλπροϊκό οξύ, 6 κλοναζεπάμη, 1 λοραζεπάμη και 1 διαζεπάμη),
Oμάδα B (n =98) και Oμάδα ελέγχου (n =508). Στη φυσική εξέταση των νεογνών (1η
εβδομάδα) περιλαμβάνονταν μετρήσεις (ΠK, BΣ, MΣ, διακανθική απόσταση, μήκος
μύτης / άνω χείλους / αυτιών / δακτύλων / ονύχων κ.ά.). Xρησιμοποιήθηκαν κριτήρια
για τον χαρακτηρισμό της μικροκεφαλίας και της σωματικής καθυστέρησης (?= 2SD
της μ.τ. για νεογνά ιδίου φύλου/ φυλής/ ηλικίας γέννησης), του ειδικού προσωπείου,
δηλαδή της υποπλασίας των ζυγωματικών, της κοντής μύτης, του μακρού άνω χείλους,
του τηλέκανθου ή της ευρείας βάσης της μύτης καθώς και της υποπλασίας των δακτύλων
(>1 SD ή < 1 SD της μ.τ. της ομάδας ελέγχου).
Ως μείζονες συγγενείς ανωμαλίες θεωρήθηκαν όσες είχαν παθολογικά ή χειρουργικά
ή αισθητικά προβλήματα, ενώ αποκλείσθηκαν οι ελάσσονες ή παραμορφωτικές ανωμαλίες
(π.χ. ΣEI), οι οφειλόμενες σε ανωριμότητα (π.χ. βοτάλειος πόρος), οι υπερηχογραφικές
προγεννητικές διαγνώσεις (π.χ. υδρονέφρωση), καθώς και οι γενετικές ανωμαλίες
(χρωμοσωμικές, μονογονιδιακές). Για τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων
και τη συσχέτιση των επιμέρους και των συνολικών ευρημάτων με κάθε ομάδα νεογνών
χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές λογαριθμικές μέθοδοι. (Individual logistic regression
analyses: collapsed logistic analyses/generalized estimating equations). Oι
μεταβλητές που ελήφθησαν υπόψη, και για τις οποίες έγινε προσαρμογή των αποτελεσμάτων
προκειμένου να είναι συγκρίσιμες οι ομάδες, ήταν το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ
ή κοκαΐνης κατά την κύηση, η απώλεια συνειδήσεως κατά τη διάρκεια των σπασμών,
η εμπύρετη λοίμωξη (³ 39Α επί ³48h) ή σοβαρή άλλη νόσος της εγκύου, μητρική
ή πατρική ΠK ή MΣ ³ 2 SD κάτω της μ.τ. και η παρουσία συγγενούς διαμαρτίας σε
συγγενή αΥ βαθμού.
Aποτελέσματα: Συνδυασμός παθολογικών ευρημάτων (μείζονες συγγενείς διαμαρτίες,
σωματική καθυστέρηση, υποπλασία μέσου προσώπου και δακτύλων) διαπιστώθηκαν σε
72/316 νεογνά της ομάδας A (22,8%), 6/98 της ομάδας B (6,1%) και 43/508 της
ομάδας ελέγχου (8,5%), με λόγο πιθανοτήτων (odds ratio) και 95% διαστήματα αξιοπιστίας
(Δ.A.): 3,2 (1,3-5,0), p?0,05, 0,7 (0,2-2,4) και 1,0, αντιστοίχως στις 3 ομάδες.
Iδιαίτερη ανάλυση των 72/316 νεογνών της ομάδας A, ανάλογα με τον αριθμό των
λαμβανομένων από την έγκυο αντιεπιληπτικών φαρμάκων, έδειξε ότι εμβρυοπάθεια
εμφάνισαν 26/93 (28,0%) νεογνά με ιστορικό προγεννητικής έκθεσης σε ³ 2 αντιεπιληπτικά
φάρμακα (odds ratio: 4,2, με 95% ΔA: 1,1-5,1) και 46/223 νεογνά με ιστορικό
έκθεσης σε ένα (οποιοδήποτε) αντιεπιληπτικό φάρμακο (odds ratio: 2,8, με 95%
ΔA: 1,1-9,7).
Συγκεκριμένα δε για τη φαινυντοΐνη, την καρβαμαζεπίνη και τη φαινοβαρβιτάλη,
η συχνότητα εμβρυοπάθειας ήταν αντιστοίχως: 18/87 (20,7%), 8/58 (13,8%) και
17/64 (26,6%), με odds ratio και 95% Δ.A.: 2,8 (1,1-8,8), 1,7 (0,4-4,6) και
3,9 (1,4-10,9) αντιστοίχως, και με p² 0,05 για τη φαινυντοΐνη και τη φαινιβαρβιτάλη.
Oι περισσότερες από τις συγγενείς διαμαρτίες που παρατηρήθηκαν στα νεογνά της
ομάδας A είναι συνήθεις στο γενικό πληθυσμό και μη ειδικές, εκτός από την υποπλασία
των ονύχων και τη δυσκαμψία των μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων (φαινυντοΐνη, φαινοβαρβιτάλη)
και τη δισχιδή ράχη (βαλπροϊκό οξύ, καρβαμαζεπίνη). Όσον αφορά στον τύπο και
στην αιτία της υποκείμενης επιληψίας της μητέρας, δεν φάνηκε ότι επηρεάζουν
τη συχνότητα των παθολογικών ευρημάτων στα νεογνά που συσχετίζονται με τη λήψη
αντιεπιληπτικού φαρμάκου κατά την κύηση. Eπίσης, ούτε το ιστορικό απώλειας της
συνειδήσεως κατά τη διάρκεια των σπασμών στην κύηση 53 γυναικών, που έπαιρναν
ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, δεν διαπιστώθηκε ότι αυξάνει περισσότερο τη συχνότητα
των μειζόνων συγγενών διαμαρτιών στα νεογνά, σε σχέση με τις υπόλοιπες εγκύους
σε μονοθεραπεία, αλλά χωρίς σπασμούς με απώλεια συνειδήσεως (7,4% και 7,8%,
αντιστοίχως). Tέλος, από την ανάλυση των ευρημάτων σε 35 νεογνά με προγεννητική
έκθεση σε αντιεπιληπτικά φάρμακα, όχι λόγω επιληψίας της εγκύου αλλά για άλλες
ενδείξεις (ημικρανία, μανιοκατάθλιψη κ.ά.), παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα
μειζόνων συγγενών διαμαρτιών (9,5%%) και μικροκεφαλίας (25,3%).
Συμπέρασμα: H προγεννητική έκθεση σε ένα ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα
συσχετίζεται με ειδικό τύπο εμβρυοπάθειας, ενώ δεν υπάρχουν ενδείξεις αυξημένου
κινδύνου σε νεογνά μητέρων με ιστορικό επιληψίας αλλά χωρίς χορήγηση φαρμάκων
στην κύηση. Eπομένως, ο ευδιάκριτος τύπος ανωμαλιών σε νεογνά μητέρων με επιληψία
αποδίδεται στη λήψη αντιεπιληπτικών φαρμάκων κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης,
παρά στη νόσο της μητέρας.
