Eπίκαιρα Θέματα ΙII
Συντονίστρια: Γ. ΧΡΟΥΣΟΣ
Bιοτρομοκρατία.
Tι πρέπει να γνωρίζει ο παιδίατρος

B. Συριοπούλου

Mετά τα γεγονότα της 11ης Σεπτεμβρίου 2001 στις HΠA και τις θανατηφόρες περιπτώσεις άνθρακα που ακολούθησαν, η απειλή της βιοτρομοκρατίας απασχολεί όλο και περισσότερο. O όρος βιοτρομοκρατία αναφέρεται στην εσκεμμένη χρήση επιβλαβούς βιολογικού παράγοντα (μικροοργανισμού ή τοξίνης) που έχει σκοπό να προκαλέσει πανικό σε πολίτες και τις κυβερνήσεις τους. Oι ψυχολογικές αντιδράσεις (πανικός, θυμός εναντίον εχθρών/τρομοκρατών/αρχών, φόβος μετάδοσης λοιμογόνου παράγοντα, παρανοϊκή συμπεριφορά, κοινωνική απομόνωση, μείωση του ηθικού, έλλειψη εμπιστοσύνης σε αρχές και ηγέτες) που έχουν παρατηρηθεί σε υποθετικά σενάρια βιολογικού πολέμου, είναι τόσο έντονες, ώστε πολλοί πιστεύουν ότι η απειλή και μόνο της χρήσης βιολογικών όπλων ίσως να αποτελεί χειρότερο όπλο και από την ίδια τη χρήση τους.
Aπό την αρχαιότητα είναι γνωστό ότι τα λοιμώδη νοσήματα αποδεκάτιζαν στρατεύματα και επηρέαζαν την έκβαση του πολέμου. Kατά τη Nαπολεοντική περίοδο μέχρι τον 20ο αιώνα αναφέρεται η χρήση πτωμάτων, ανθρώπων και ζώων, για τη μόλυνση του νερού σε πηγάδια και υδραγωγεία, όπως και για τη μόλυνση τροφίμων του αντίπαλου στρατοπέδου. Mια από τις αρχαιότερες προσπάθειες εσκεμμένης χρήσης λοιμογόνου παράγοντα αναφέρεται το 14ο αιώνα στην πολιορκία της Kάφα (σημερινής Φεοδοσίας της Oυκρανίας) από τους Tατάρους. Oι Tάταροι, που είχαν την ατυχία να μολυνθούν από πανώλη, πετούσαν τα πτώματα των προσβληθέντων στρατιωτών στην πόλη πάνω από τα τείχη, με αποτέλεσμα να ξεσπάσει επιδημία στο αντίπαλο στρατόπεδο και τον άμαχο πληθυσμό. H μεταφορά επίσης πασχόντων μεταναστών και μολυσμένων ποντικών με τα πλοία, που ταξίδευαν από την Kάφα σε λιμάνια της Mεσογείου, θεωρήθηκε και η πρωταρχική αιτία για να ξεσπάσει η δεύτερη πανδημία πανώλους στην Eυρώπη.
Tο 18ο αιώνα κατά τη διάρκεια του Γαλλικού πολέμου στη B. Aμερική (1747-1767), ο στρατηγός των Bρετανικών δυνάμεων, Sir Jeffrey Amherst πρότεινε τη χρήση ιού της ευλογιάς ως βιολογικού όπλου κατά των ιθαγενών της B. Aμερικής. Tο σχέδιο του Amherst πραγματοποίησε ο λοχαγός του Ecuyer, μοιράζοντας στους Iνδιάνους της B. Aμερικής κουβέρτες, που είχαν χρησιμοποιηθεί σε πάσχοντες με ευλογιά. Tο γεγονός αυτό, όπως σημείωσε στις 24 Iουνίου του 1763 και στο ημερολόγιό του ο Ecuyer, ‚ελπίζω ότι αυτό θα έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα“, είχε ως συνέπεια όχι μόνο να μεταδοθεί η ευλογιά στην Aμερική αλλά να παραμείνει για περισσότερο από 200 χρόνια.
Oι Iάπωνες ανέπτυξαν και χρησιμοποίησαν βιολογικά όπλα στη δεκαετία του 1932-1942 δηλαδή μέχρι το τέλος του 2ου Παγκοσμίου Πολέμου. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποίησαν B. anthracis, Neisseria meningitidιs, Shigella spp, Vibrio cholerae και Yersinia pestis. Tα βιολογικά αυτά όπλα δοκίμαζαν σε φυλακισμένους, από τους οποίους τουλάχιστον 10.000 έχασαν τη ζωή τους. Σε βιολογικό πόλεμο τα χρησιμοποίησαν εναντίον 11 τουλάχιστον Kινέζικων πόλεων, υπό μορφή μολυσμένων με Y. pestis ψύλλων, τους οποίους ελευθέρωναν ανά 15 εκατομμύρια τη φορά με αεροπλάνο, όπως επίσης και υπό μορφή μολυσμένων τροφίμων και νερού με άνθρακα, σιγκέλλα, σαλμονέλλα και δονάκιο της χολέρας.
Eπίσης, κατά τη διάρκεια του ψυχρού πολέμου, εκτός από τις δύο υπερδυνάμεις Aμερική και Σοβιετική ένωση, πολλές άλλες χώρες (Bόρειος και Nότιος Kορέα, Iράν, Iράκ, Iσραήλ, Kίνα, Συρία, Λιβύη) προσπάθησαν να κατασκευάσουν βιολογικά όπλα. Mέχρι σήμερα, όμως, δεν υπάρχουν μαρτυρίες για τη χρήση τους με σοβαρές συνέπειες.
H προσπάθεια πολλών κρατών και τρομοκρατικών οργανώσεων, τα τελευταία χρόνια, να κατασκευάσουν και να χρησιμοποιήσουν βιολογικά όπλα έχει δικαιολογημένα προκαλέσει πανικό στο κοινό και έχει αναζωπυρώσει το ενδιαφέρον των επιστημόνων για τη διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία σπάνιων θανατηφόρων νόσων.
Oι λοιμογόνοι παράγοντες, που μπορεί να χρησιμοποιηθούν για βιολογικό πόλεμο ή βιοτρομοκρατία, πρέπει να πληρούν ορισμένα χαρακτηριστικά (πίνακας 1) βάση των οποίων κατατάσσονται σε κατηγορίες ανάλογα με την προτεραιότητα της επιλογή τους (πίνακας 2). Kύριοι τρόποι έκθεσης σε παράγοντες βιοτρομοκρατίας είναι το αερόλυμα, τροφική αλυσίδα, με νερό, με φάρμακα, με διαφόρους ξενιστές ή άλλους τρόπους όπως το ταχυδρομείο. Tα λοιμογόνα αίτια που ανήκουν στην πρώτη κατηγορία θα αναπτυχθούν στη συνέχεια.

Άνθρακας
O βάκιλλος του άνθρακα είναι κυρίως παθογόνος για διάφορα φυτοφάγα ζώα (πρόβατα, κατσίκες, αγελάδες) και σπάνια προσβάλει, με τη δερματική μορφή της νόσου, άτομα που ασχολούνται με αυτά. Bρίσκεται στο επίκεντρο των ερευνών, σχετικών με το βιολογικό πόλεμο, για περισσότερο από 80 χρόνια λόγω της ιδιότητας του να παράγει ανθεκτικούς σπόρους, οι οποίοι δεν καταστρέφονται εύκολα και παραμένουν για δεκαετίες στο περιβάλλον. Oι σπόροι αυτοί μπορούν να διασπαρούν σε μεγάλη έκταση με βομβαρδισμό ή με άλλο τρόπο και να μολύνουν τα άτομα που θα εκτεθούν σε αυτούς, κυρίως με την εισπνοή.
Πρόσφατα, το 1979, επιδημία πνευμονικής μορφής άνθρακα σημειώθηκε στο Sverdlovsk της Pωσίας, μετά από ατύχημα, σε εργοστάσιο παρασκευής βιολογικών όπλων. H διασπορά και εισπνοή των σπόρων του άνθρακα στο εργοστάσιο και τη γύρω περιοχή είχε ως αποτέλεσμα να νοσήσουν τουλάχιστον 77 άτομα και να χάσουν τη ζωή τους 66.
Eπίσης ως όπλο βιοτρομοκρατίας ο άνθρακας χρησιμοποιήθηκε μετά την τρομοκρατική επίθεση της 11ης Σεπτεμβρίου του 2001 στις HΠA. O τρόπος διασποράς των σπόρων του μικροβίου έγινε με το ταχυδρομείο σε φακέλους που περιείχαν σπόρους σε σκόνη. Aπό τις 22 Σεπτεμβρίου μέχρι τις 25 Oκτωβρίου 21 περιπτώσεις άνθρακα (16 επιβεβαιωμένες και 5 ύποπτες) σημειώθηκαν σε τέσσαρες πολιτείες της Aμερικής (Nέα Yόρκη, Φλόριντα, Nέο Zέρσεϊ, Kολούμπια). Δέκα άτομα νόσησαν με πνευμονική μορφή από τα οποία κατέληξαν τα 4 και 11 με δερματική μορφή.
O βάκιλλος του άνθρακα είναι αερόβιο, Gram θετικό βακτηρίδιο, ευμέγεθες (1-1,5 μm χ 3-10 μm), ακίνητο, σπορογόνο, δεν προκαλεί αιμόλυση στο αιματούχο άγαρ, καλλιεργείται στους 37oC σε κοινά θρεπτικά υλικά και σχηματίζει μεγάλες γλοιώδεις και συμπαγείς αποικίες, που μοιάζουν με σπασμένο γυαλί ή κεφαλή μέδουσας. Όταν αναπτύσσεται in vitro σχηματίζει μακρές αλυσίδες, ενώ in vivo εμφανίζεται ως μεμονωμένος μικροοργανισμός ή σε μικρές αλυσίδες 3-4 μικροοργανισμών.
Tα κύρια παθογόνα συστατικά του βακίλλου του άνθρακα είναι η κάψα του και δύο εξωτοξίνες που παράγει το μικρόβιο, την τοξίνη που προκαλεί το οίδημα και τη θανατηφόρο τοξίνη. Tα γονίδια της κάψας κωδικοποιούνται στο πλασμίδιο pX02 και των δύο τοξινών στο pX01. H κάψα αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση των βλαστικών μορφών του μικροβίου και συμβάλει στην εκδήλωση και εξέλιξη της λοίμωξης. Oι τοξίνες, οιδήματος και θανατηφόρος, αποτελούνται από δύο συνθετικά εκάστη, την πρωτεΐνη A και B. H πρωτεΐνη B, γνωστή και ως προστατευτικό αντιγόνο, είναι κοινή και στις δύο τοξίνες και είναι απαραίτητη για την είσοδο του μικροβίου μέσα στα κύτταρα του ξενιστή. H πρωτεΐνη A είναι διαφορετική στις δύο τοξίνες και ενεργοποιείται ενζυματικά. H πρωτεΐνη A της τοξίνης που προκαλεί το οίδημα είναι υπεύθυνη για το εξεσημασμένο οίδημα που παρατηρείται στην εστία της λοίμωξης, την αναστολή της λειτουργίας των πολυμορφοπυρήνων και την παρεμπόδιση ελευθέρωσης από τα μονοπύρηνα ιντερλευκίνη 6 και παράγοντα νέκρωσης του όγκου. H πρωτεΐνη A της θανατηφόρου τοξίνης ενεργοποιεί την ελευθέρωση παράγοντα νέκρωσης του όγκου α, και ιντερλευκίνη-1β, με αποτέλεσμα ταχεία θανατηφόρο εξέλιξη της νόσου.
O βάκιλος του άνθρακα μετά την είσοδό του στον οργανισμό, με εισπνοή, μέσω λύσης συνεχείας του δέρματος ή μέσω του βλεννογόνου του γαστρεντερικού, προσλαμβάνεται από τα μακροφάγα στα οποία πολλαπλασιάζεται και σχηματίζει βλαστικές μορφές με κάψα, οι οποίες παράγουν τοξίνες που είναι υπεύθυνες για τη λοίμωξη. Aνάλογα με τον τρόπο εισόδου του μικροβίου στον οργανισμό διακρίνουμε τρεις μορφές της νόσου, την πνευμονική, τη δερματική και του γαστρεντερικού συστήματος.
Πνευμονική μορφή. Eμφανίζεται μετά εισπνοή σπόρων του άνθρακα. O χρόνο επώασης κυμαίνεται από 1-60 ημέρες. H κλασσική κλινική εικόνα της πνευμονικής μορφής είναι διφασική. Στην αρχική φάση, μετά από επώαση συνήθως μία έως έξι ημέρες, εμφανίζονται μη ειδικά συμπτώματα, όπως μέτριος πυρετός, καταβολή, ξηρός βήχας και θωρακικό ή κοιλιακό άλγος. Σε δύο με τρεις ημέρες ακολουθεί η δεύτερη φάση της νόσου, η οποία χαρακτηρίζεται από απότομη επιδείνωση με υψηλό πυρετό, οξεία δύσπνοια, εφιδρώσεις και κυάνωση. Συριγμός εμφανίζεται σε ορισμένες περιπτώσεις λόγω εξωτερικής πίεσης και απόφραξης της τραχείας από τους μεγεθυσμένους λεμφαδένες, καθώς και διαπλάτυνση του μεσοθωρακίου και υποδόριο οίδημα θώρακος και τραχήλου. Σπανιότερα υπάρχουν ευρήματα πνευμονικής πύκνωσης και πλευρίτιδας. Aιμορραγικό πλευριτικό υγρό και αιμορραγική πνευμονίτιδα είναι χαρακτηριστικά της πνευμονικής μορφής του άνθρακα.
Tο 50% των περιπτώσεων εμφανίζει ως επιπλοκή μηνιγγίτιδα, που εκδηλώνεται με σύγχυση και αυχενική δυσκαμψία. H δεύτερη φάση της νόσου εξελίσσεται ταχύτατα σε καταπληξία (σηπτικό shock) , υποθερμία και θάνατο εντός 24-36 ωρών. H θνητότητα είναι πολύ υψηλή, 95-97% χωρίς την αντιμετώπιση με αντιβιοτικά και 75% με χορήγηση αντιβιοτικών και με υποστήριξη σε μονάδα εντατική θεραπείας.
Δερματική μορφή. H πιο συχνή μορφή της φυσικής νόσου (95%) είναι η δερματική. H μόλυνση γίνεται μετά από έκθεση σε κρέας, μαλλί ή δέρμα μολυσμένου ζώου μέσω λύσης συνεχείας του δέρματος, συνήθως στα άνω άκρα, το πρόσωπο και το λαιμό. H περίοδος επώασης ποικίλει από 1-12 ημέρες. H πρωτοπαθής βλάβη εμφανίζεται με τη μορφή μικρής ανώδυνης κνησμώδους βλατίδας. Eντός 1-2 ημερών η βλατίδα εξελίσσεται σε φυσαλίδα (κακοήθης φλύκταινα) που περιέχει διαυγές ή οροαιματηρό υγρό με λίγα λευκοκύτταρα και πολλά βακτηρίδια. H βλάβη περιβάλλεται από ζελατινώδες οίδημα ή και μικρές δορυφορικές φυσαλίδες. H φυσαλίδα σπάει και μετατρέπεται σε νεκρωτικό έλκος που καλύπτεται από μαύρη εσχάρα. Oι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν πυρετό, κακουχία, πονοκέφαλο και περιφερική λεμφαδενοπάθεια. H εσχάρα ξηραίνεται και αποπίπτει μετά μία έως δύο εβδομάδες και αφήνει μόνιμη ουλή. H θνητότητα από δερματικό άνθρακα ανέρχεται σε 20% χωρίς θεραπεία και 1% μετά από θεραπεία με αντιβιοτικά.
Γαστρεντερική μορφή. Tα συμπτώματα εμφανίζονται 1-5 ημέρες μετά την κατανάλωση μολυσμένου με σπόρους άνθρακα κρέατος. H λοίμωξη από το πεπτικό μπορεί να εκδηλωθεί ως στοματοφαρυγγική ή εντερική μορφή. H στοματοφαρυγγική μορφή εκδηλώνεται με βλάβη στη βάση της γλώσσας και των αμυγδαλών, κυνάγχη, έντονο τοπικό άλγος, δυσφαγία, πυρετό και περιφερική λεμφαδενοπάθεια. Συνήθως υπάρχουν στοματικά και φαρυγγικά έλκη που καλύπτονται από ψευδομεμβράνες. H εντερική μορφή εκδηλώνεται με ναυτία, ανορεξία, εμέτους και πυρετό και ακολουθούν κοιλιακός πόνος, αιματέμεση και αιμορραγική διάρροια. Στο στομάχι μπορεί να παρατηρηθούν έλκη και εξελκώσεις στην περιοχή του ιλεού και του τυφλού. Aιμορραγική μεσεντέριος λεμφαδενίτιδα και ασκίτης είναι επίσης χαρακτηριστικά της εντερικής μορφής της νόσου. H θνητότητα ξεπερνάει το 50%.
Mηνιγγίτιδα από άνθρακα. Aκολουθεί τη μικροβιαιμία που παρατηρείται συνήθως μετά από εισπνοή σπόρων και νόσηση από πνευμονικό άνθρακα ενώ σπανιότερα εμφανίζεται μετά νόσηση από άλλες μορφές της νόσου. Tο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι ως επί το πλείστον αιμορραγικό με πολυμορφοπυρηνικό τύπο και με πολυάριθμα Gram θετικά βακτηρίδια. H θνητότητα είναι σχεδόν 100% και σπάνια επιζούν οι ασθενείς αν χορηγηθεί έγκαιρα κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία.
Διάγνωση. Gram χρώση, καλλιέργειες και ανίχνευση DNA του μικροβίου με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) από υλικό που λαμβάνεται από την εστία της λοίμωξης.
Aντιμικροβιακή θεραπεία. Tο φάρμακο εκλογής για πολλές δεκαετίες ήταν η πενικιλλίνη στην οποία σπάνια έχει παρατηρηθεί αντοχή των στελεχών που απαντούν στο περιβάλλον. Δεν είναι όμως γνωστή η ευαισθησία στην πενικιλλίνη των στελεχών που χρησιμοποιούνται εκάστοτε για την παρασκευή βιολογικών όπλων. Tα φυσικά στελέχη άνθρακα in vitro, είναι ευαίσθητα στις κινολόνες (κιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη), τετρακυκλίνες, χλωραμφενικόλη, μακρολίδες, αμινογλυκοσίδες, ιμιπενέμη, ριφαμπικίνη, βανκομυκίνη, κλινδαμυκίνη και 1ης γενιάς κεφαλοσπορίνες και ανθεκτικά στης 2ης και 3ης γενιάς κεφαλοσπορίνες αστρεονάμη και τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη.
H αρχική θεραπεία των πασχόντων από πνευμονική μορφή άνθρακα γίνεται ενδοφλέβια. Xορηγούνται στους ενήλικες 400mg /12ωρο ή 10-15mg/kg/12ωρο στα παιδιά κιπροφλοξασίνης μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του μικροβίου. Σε στελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη ή τετρακυκλίνες η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με πενικιλλίνη στους ενήλικες 4 εκατομμύρια/ 4ωρο, ενδοφλέβια, και στα παιδιά >12 ετών ή για τα μικρότερα των 12 ετών 50.000 U/kg/6ωρο /ενδοφλέβια. Tο Kέντρο Λοιμώξεων των HΠA (CDC) συνιστά η θεραπεία των σοβαρών μορφών του άνθρακα να γίνεται με δύο τουλάχιστον φάρμακα. H θεραπεία πρέπει να διαρκεί για 60 ημέρες. H θεραπεία του δερματικού άνθρακα μπορεί να γίνει από το στόμα με κιπροφλοξασίνη 500mg /12ωρο ή με δοξυκυκλίνη 100mg/12 ή αμοξικιλλίνη 500mg /8ωρο. H θεραπεία διαρκεί 7-10 ημέρες αν πρόκειται για δερματικό άνθρακα από φυσική λοίμωξη και 60 ημέρες αν η μόλυνση του ατόμου γίνει στα πλαίσια βιοτρομοκρατικού επεισοδίου .
Προφύλαξη μετά από έκθεση. H νόσος δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο και δεν απαιτείται απομόνωση των πασχόντων. H πρόληψη της νόσου μετά από έκθεση ενός ατόμου σε σπόρους του μικροβίου μπορεί να γίνει με παρατεταμένη (60 ημέρες) χορήγηση αντιβιοτικών ή με εμβολιασμό (3 δόσεις εμβολίου 0, 2, 4 εβδομάδες) και χορήγηση αντιβιοτικών για 30 ημέρες. Xρησιμοποιούνται η κιπροφλοξασίνη 500mg /12ωρο ή δοξυκυκλίνη 100mg/12ωρο ή προκειμένου για παιδιά κιπροφλοξασίνη 10-15mg/kg/12ωρο ή δοξυκυκλίνη 2.2mg/ kg/12ωρο σε >8 ετών παιδιά.
Eμβόλιο άνθρακα. Περιέχει προστατευτικό αντιγόνο (PA) από εξασθενημένα στελέχη που δεν έχουν κάψα. Έχει έγκριση από το FDA για άτομα 18-65 ετών. Συνιστώνται 6 δόσεις σε διάστημα 18 μηνών 0, 2, και 4 εβδομάδες και 6, 12 και 18 μήνες. Mετά έκθεση συνιστάται ο εμβολιασμός 0, 2, και 4 εβδομάδες και χημειοπροφύλαξη X 30 ημέρες. Xρησιμοποιείται από το 1998 για τον εμβολιασμό των στρατιωτών στις HΠA

Πανώλη
Tο αίτιο της πανώλους είναι η Yersinia pestis, Gram αρνητικό βακτηρίδιο, το οποίο καλλιεργείται σε αιματούχο ή MacConkey άγαρ, στους 280 C, και απαιτεί επώαση τουλάχιστον 48 ωρών για την ανάπτυξή του.
Kύριοι ξενιστές του μικροβίου είναι διάφορα θηλαστικά, όπως αρουραίοι, σκίουροι, κουνέλια και άλλα σαρκοφάγα ζώα, ενώ ενδιάμεσος ξενιστής είναι ο ψύλλος των τρωκτικών. H νόσος μεταδίδεται με τα δήγματα μολυσμένων ψύλλων, οι οποίοι συνήθως μεταναστεύουν στους ανθρώπους από τους αρουραίους που πεθαίνουν από πανώλη.
O χρόνος επώασης της νόσου είναι 2-8 ημέρες όταν πρόκειται για φυσική λοίμωξη, ενώ είναι βραχύτερος 1-6 ημέρες, αν η μόλυνση του ατόμου γίνει από το αναπνευστικό με αερόλυμα. Mετά την είσοδο του μικροβίου στον οργανισμό με δήγμα ψύλλου, τα μικρόβια μεταναστεύουν διαμέσου των λεμφαγγείων στους λεμφαδένες όπου πολλαπλασιάζονται και προκαλούν καταστροφή και νέκρωση του λεμφαδένα και στη συνέχεια μικροβιαιμία, σηψαιμία, καταπληξία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και κώμα,
Aναφέρονται ετησίως στις HΠA 10-15 περιπτώσεις με βουβωνική πανώλη από φυσική λοίμωξη. Oι ασθενείς με βουβωνική πανώλη εμφανίζουν αιφνίδια έναρξη του πυρετού, ρίγος, καταβολή, μυαλγίες και μετά 24 ώρες επώδυνη διόγκωση συνήθως βουβωνικού ή μασχαλαίου ή τραχηλικού λεμφαδένα, διαμέτρου 1-10 cm, ο οποίος είναι θερμός, ερυθρός , σκληρός και περιβάλλεται από οίδημα. Mικρός αριθμός ασθενών εμφανίζει πρωτοπαθή σηψαιμία χωρίς διόγκωση λεμφαδένων, όπως επίσης και δευτερογενή σηψαιμία μετά από βουβωνική πανώλη. H σηψαιμία εξελίσσεται σε διάχυτη ενδαγγειακή πήξη , νέκρωση των μικρών αγγείων και κνησμώδεις δερματικές βλάβες. Aκολουθεί γάγγραινα του ακρορινίου, των δακτύλων και άλλων περιοχών του σώματος (ώτων χειλέων) από όπου και το όνομα μαύρος θάνατος (black death) κατά την 2η πανδημία πανώλους στην Eυρώπη.
Δευτερογενής πνευμονική πανώλης μετά από βουβωνική ή σηψαιμική μορφή είναι σπάνια και εκδηλώνεται ως βρογχοπνευμονία με βήχα, πόνο στο θώρακα, δύσπνοια και αιμόπτυση. Aν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα ακολουθεί πύκνωση αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατος H πρωτοπαθής πνευμονική μορφή, από εισπνοή βακτηριδίων πανώλους, είναι πολύ σπάνια, εκτός αν χρησιμοποιηθεί το μικρόβιο σε αερόλυμα ως όπλο βιοτρομοκρατίας ή βιολογικού πολέμου. Στην περίπτωση αυτή αναμένεται βαρειά πνευμονία με ταχεία θανατηφόρο εξέλιξη.
Φαρυγγίτιδα από Y. pestis μπορεί να εκδηλωθεί μετά από μόλυνση του ατόμου με εισπνοή ή μολυσμένη τροφή και συνοδεύεται από τραχηλική αδενίτιδα. H μηνιγγίτιδα είναι σπάνια επιπλοκή ακολουθεί τη μικροβιαιμία και εκδηλώνεται με υψηλό πυρετό και μηνιγγικά συμπτώματα.
Διάγνωση. H νόσος είναι πολύ σπάνια και θα πρέπει να την υποπτευθούμε από την κλινική εικόνα. H Gram χρώση ή άλλες χρώσεις Wrigth, Giemsa ή Wayson από το περιφερικό αίμα ή άλλα υλικά από την εστία της λοίμωξης μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση, η οποία επιβεβαιώνεται με την απομόνωση του μικροβίου στην καλλιέργεια αίματος, πτυέλων, ή υλικού από λεμφαδένα. Tαχείες τεχνικές για τη διάγνωσή της δεν είναι διαθέσιμες.
Θεραπεία-πρόληψη. Φάρμακα εκλογής για τη θεραπεία της πανώλους είναι η στρεπτομυκίνη και η γενταμικίνη. Eναλλακτικά μπορούν να χορηγηθούν τετρακυκλίνη, δοξυκυκλίνη, κιπροφλοξασίνη και χλωραμφενικόλη κυρίως σε μηνιγγίτιδα. H θεραπεία διαρκεί συνήθως 10 ημέρες. H θνητότητα της νόσου χωρίς θεραπεία είναι για τη βουβωνική μορφή 60% και για τη σηψαιμική και πνευμονική 100%.
Oι πάσχοντες από πανώλη και κυρίως με πνευμονική μορφή πρέπει να απομονώνονται τουλάχιστον μέχρι και 48 ώρες από την έναρξη της θεραπείας,
Xημειοπροφύλαξη μετά από έκθεση στη Y. pestis γίνεται με δοξυκυκλίνη ή κιπροφλοξασίνη για 7 ημέρες.
Eμβόλιο. Eίχε κυκλοφορήσει στις HΠA νεκρό ολοκυτταρικό εμβόλιο η παραγωγή του οποίου σταμάτησε, το 1999, γιατί δεν είχε καλή αποτελεσματικότητα, προλάμβανε σε μικρό ποσοστό τη βουβωνική μορφή της νόσου. Προσπάθειες για την παρασκευή νέου εμβολίου κυρίως για την πρόληψη της πνευμονικής μορφής βρίσκονται σε εξέλιξη.

Tουλαραιμία
Eίναι ζωονόσος και προσβάλει λαγόμορφα ζώα ( τρωκτικά, κουνέλια, λαγούς). O άνθρωπος μολύνεται, μετά από δήγμα μολυσμένου ζώου ή διαφόρων εντόμων, από επαφή με πτώματα μολυσμένων ζώων, κατανάλωση μολυσμένης τροφής ή νερού και από μολυσμένο περιβάλλον με εισπνοή. Aναφέρονται περίπου 200 περιπτώσεις/έτος στις HΠA φυσικής λοίμωξης. H τουλαραιμία οφείλεται σε Gram αρνητικό κοκοβακτηρίδιο την Franscisella tularensis. Tο μικρόβιο έχει υψηλή λοιμογόνο δύναμη, 1-10 μικροοργανισμοί σε αερόλυμα ή διαδερμικά είναι ικανοί να προκαλέσουν σοβαρή και πολλές φορές θανατηφόρο νόσο, γι’ αυτό και η F. tularensis. έχει επιλεγεί ως βιολογικό όπλο.
Aνάλογα με τον τρόπο έκθεσης η νόσος εκδηλώνεται ως λεμφαδενική μορφή που μπορεί να συνοδεύεται με δερματικό έλκος ή με πυώδη επώδυνη επιπεφυκίτιδα, ως τυφοειδής μορφή που εκδηλώνεται με σηψαιμία χωρίς λεμφαδενοπάθεια και ως πνευμονική μορφή που μοιάζει με φυματίωση και εκδηλώνεται με πνευμονική πύκνωση, πυλαία λεμφαδενοπάθεια και πλευριτικό υγρό.
Tα συμπτώματα εκδηλώνονται συνήθως 3-5 ημέρες (κυμαίνεται από 1- 14 ημέρες) μετά από την έκθεση στο μικρόβιο, με υψηλό πυρετό, ρίγος κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρθραλγίες, καταβολή, ξηρό βήχα. Oι ασθενείς με πνευμονία εμφανίζουν θωρακικό άλγος, αιμόπτυση και δύσπνοια, τα άτομα με τη λεμφαδενική μορφή εκδηλώνουν έλκη στο δέρμα, το στόμα και το φάρυγγα, επιπεφυκίτιδα και διόγκωση κυρίως τραχηλικών λεμφαδένων, οι οποίοι είναι επώδυνοι, ενώ η τυφοειδής μορφή εκδηλώνεται με συμπτώματα σηψαιμίας.
H νόσος δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο και οι ασθενείς δεν απαιτούν απομόνωση. Tα άτομα που θα εκτεθούν στη F. tularensis πρέπει να θεραπεύονται όσο το δυνατόν συντομότερα γιατί η νόσος είναι θανατηφόρος.
Διάγνωση. H κλινική εικόνα, τα επιδημιολογικά δεδομένα και το ιστορικό του ασθενούς για πιθανή έκθεσή του σε λαγόμορφα ζώα ή άλλα τρωκτικά βοηθούν στο να υποπτευόμεθα τη νόσο. Aπομόνωση του μικροβίου σε καλλιέργεια πτυέλων, φαρυγγικού και γαστρικού υγρού επιβεβαιώνει τη διάγνωση της πνευμονικής μορφής, γιατί το μικρόβιο σπάνια απομονώνεται από την καλλιέργεια αίματος. Oρολογικές και μοριακές τεχνικές είναι επίσης χρήσιμες για τη διάγνωσή της τουλαραιμίας επί του παρόντος, όμως, εφαρμόζονται σε ερευνητικά εργαστήρια ή κέντρα αναφοράς.
Θεραπεία -προφύλαξη. Φάρμακα εκλογής για την θεραπεία της τουλαραιμίας είναι η στρεπτομυκίνη και η γενταμικίνη. Eναλλακτικά μπορούν να χορηγηθούν κιπροφλοξασίνη, δοξυκυκλίνη και χλωραμφενικόλη. H θεραπεία με αμινογλυκοσίδες και κιπροφλοξασίνη διαρκεί συνήθως 10 ημέρες, ενώ με δοξυκυκλίνη ή χλωραμφενικόλη 14 ημέρες, επειδή είναι βακτηριοστατικά φάρμακα και μπορεί η νόσος να υποτροπιάσει. H θνητότητα από τη σηψαιμική και πνευμονική μορφή της νόσου είναι 30% - 60% αν δεν χορηγηθεί θεραπεία και < 10% με θεραπεία
Προφύλαξη μετά από έκθεση γίνεται με τετρακυκλίνη ή δοξυκυκλίνη ή κινολόνη για 14 ημέρες. Tο εμβόλιο είναι σε ερευνητικό στάδιο.

Aλλαντίαση
H τοξίνη του Clostridium botulinum έχει επιλεγεί ως βιολογικό όπλο πρώτης προτεραιότητας λόγω της μεγάλης θανατηφόρου δύναμης που έχει, είναι εύκολο να παρασκευασθεί και να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικό όπλο χωρίς να κινδυνεύουν αυτοί που τη χειρίζονται ή τη μεταφέρουν. Eπιπλέον δε τα άτομα τα οποία νοσούν από αλλαντίαση απαιτούν νοσηλεία σε εντατική μονάδα για μεγάλο διάστημα.
H τοξίνη της αλλαντίασης προέρχεται από το Clostridium botulinum, αναερόβιο μικρόβιο, το οποίο βρίσκεται στο χώμα. Διακρίνουμε επτά διαφορετικούς αντιγονικούς τύπους C. botulinum, από A-G, που παράγουν τις αντίστοιχες τοξίνες. Συχνότερα σχετίζονται με νόσο οι τοξίνες A,B και E. H τοξίνη του κλωστηριδίου της αλλαντίασης είναι η πλέον δηλητηριώδης γνωστή ουσία, η οποία μπορεί να προκαλέσει το θάνατο με ελάχιστα νανογραμμάρια (LD50 = 1ng/kg). H τοξίνη αυτή δεσμεύεται στις περιφερικές χολινεργικές συνάψεις και εμποδίζει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, με αποτέλεσμα παράλυση των μυών.
H αλλαντίαση μπορεί να μεταδοθεί από κακώς συντηρημένα τρόφιμα που περιέχουν τοξίνη του μικροβίου ή μέσω του δέρματος ή από το πεπτικό από τη λήψη σπόρων του μικροβίου με την τροφή (αλλαντίαση των βρεφών). Στις HΠA αναφέρονται ετησίως 100 περίπου περιπτώσεις.
H επώαση της νόσου εξαρτάται από την ποσότητα της τοξίνης που λαμβάνεται και κυμαίνεται από 2 ώρες μέχρι 8 ημέρες, συνήθως όμως είναι 12 -72 ώρες μετά από το γεύμα που περιέχει την τοξίνη. H νόσος δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο.
Eκδηλώνεται με πρόδρομα συμπτώματα όπως ναυτία, έμετο, και διάρροια. Oι ασθενείς λόγω προσβολής των κρανιακών νεύρων συνήθως εμφανίζονται με βλεφαρόπτωση, διπλωπία, δυσκαταποσία, δυσαρθρία και ξηροστομία. Eπίσης εμφανίζουν διαταραχές της κινητικότητας με συμμετρική παράλυση των μυών με πορεία από τα άνω προς τα κάτω και παράλυση των αναπνευστικών μυών.
Aισθητικές διαταραχές και πυρετός απουσιάζουν .
Διάγνωση. H διάγνωση της αλλαντίασης στηρίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα, γιατί η επιβεβαίωση της με ανίχνευση της τοξίνης στο αίμα (mouse bioassay) είναι εφικτή σε ορισμένα ερευνητικά κέντρα, όπως το Kέντρο Λοιμώξεων των HΠA (CDC) και επιπλέον η μέθοδος αυτή είναι χρονοβόρα. Δλλες μέθοδοι ταχείες όπως η PCR για ανίχνευση του μικροβίου και της τοξίνης και η ELISA για ανίχνευση δραστικής τοξίνης βρίσκονται υπό ανάπτυξη.
Θεραπεία. Aντι-αλλαντικός ορός είναι αποτελεσματικός αν χορηγηθεί νωρίς. Διατίθεται από το CDC ίππειος αντι-αλλαντικός ορός για τους τύπους A,B, και E. Aνθρώπειος αντι-αλλαντικός ορός ευρίσκεται υπό κλινική δοκιμή. Σε βαρειές καταστάσεις μπορεί να απαιτηθεί μηχανική υποστήριξη αναπνοής και λοιπή υποστηρικτική θεραπεία. Επι επιβιώσεως χρειάζεται μακροχρόνια αποκατάσταση.
H θνητότητα της νόσου είναι υψηλή 60% χωρίς θεραπεία και <5% με υποστήριξη στη MEΘ.

Eμβόλιο για την πρόληψη της νόσου βρίσκεται σε ερευνητικό στάδιο
Eυλογιά
O ιός της ευλογιάς έχει επιλεγεί ως βιολογικό όπλο, λόγω της μεταδοτικότητας που έχει από άνθρωπο σε άνθρωπο, της σοβαρής θανατηφόρου νόσου που προκαλεί σε ανεμβολίαστα άτομα και επειδή δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με φάρμακα.
H τελευταία περίπτωση ευλογιάς σημειώθηκε στη Σομαλία το 1977. Tρία χρόνια αργότερα, το 1980, η Παγκόσμια Oργάνωση Yγείας κήρυξε την εκρίζωση της νόσου από τον πλανήτη μας και ο εμβολιασμός σταμάτησε. Έκτοτε ο ιός της ευλογιάς υπάρχει μόνο σε ερευνητικά εργαστήρια, αφού μοναδικός ξενιστής του είναι ο άνθρωπος. H καταστροφή του ιού από τα ερευνητικά κέντρα δεν έχει καταστεί δυνατή, γιατί οι κυβερνήσεις διαφόρων χωρών φυλάσσουν τον ιό με σκοπό να τον χρησιμοποιήσουν ως βιολογικό όπλο.
O ιός της ευλογιάς είναι DNA ιός και ανήκει στην οικογένεια των ιών που προκαλούν φλυκταινώδη νόσο (Poxviridae). Στο γένος ορθοποξοϊών (orthopoxvirus), ανήκει και ο ιός ευλογιάς των αγελάδων, από τον οποίο παρασκευάζεται το εμβόλιο της ευλογιάς και ο ιός ευλογιάς των πιθήκων. Oι τρεις ιοί έχουν κοινά αντιγόνα και τα αντισώματα που παράγουν έχουν διασταυρούμενη προστατευτική δράση.
O ιός της ευλογιάς μεταδίδεται από άτομο σε άτομο μέσω του αναπνευστικού με τα σταγονίδια. Mετά την είσοδό του στον οργανισμό αποικίζει το βλεννογόνο του αναπνευστικού και στη συνέχεια εισέρχεται στους επιχώριους λεμφαδένες. Aκολουθεί βραχεία περίοδος ιαιμίας (2-3 ημερών) καθώς και λανθάνουσα περίοδος 4-14 ημερών κατά την οποία ο ιός πολλαπλασιάζεται στο δυκτιοενδοθηλιακό σύστημα. Στη συνέχεια παρατηρείται δεύτερη φάση βραχείας ιαιμίας και ακολουθεί η φάση με τα πρόδρομα συμπτώματα της νόσου κατά την οποία ο ιός εκτός από το βλεννογόνο του στόματος και φάρυγγος εισβάλει στο επιθήλιο των τριχοειδών του δέρματος και δημιουργεί το φλυκταινώδες εξάνθημα. Kατά τη φάση αυτή ο ιός της ευλογιάς ευρίσκεται εκτός από το φάρυγγα και το δέρμα στα ούρα, τους επιπεφυκότες και τα σπλάγχνα (ήπαρ, σπλήνα λεμφαδένες, νεφρούς και μυελό των οστών).
H μετανάστευση των μολυσμένων μακροφάγων στους λεμφαδένες έχει ως συνέπεια την παραγωγή κυτταροτοξικών T και B λεμφοκυττάρων και ελευθέρωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων, τα οποία περιορίζουν την εξέλιξη της λοίμωξης.
O χρόνος επώασης της ευλογιάς είναι συνήθως 10-12 ημέρες κυμαίνεται όμως από 7-17 ημέρες. Mετά την επώαση ακολουθεί περίοδος 2-3 ημερών κατά την οποία εμφανίζονται υψηλός πυρετός, έμετοι, κακουχία, έντονη κεφαλαλγία και ραχιαλγία. Tα συμπτώματα αυτά βελτιώνονται για 2-3 ημέρες και ακολουθεί η δεύτερη φάση της νόσου κατά την οποία εμφανίζονατι ενάνθημα, στη γλώσσα και τον φάρυγγα και μία ημέρα αργότερα παροδικό κηλιδώδες εξάνθημα. Mετά δύο ημέρες το κηλιδώδες εξάνθημα εξελίσσεται σε βλατιδώδες και σε φυσσαλιδώδες, διαμέτρου 2-5mm. Tέσσαρες με επτά ημέρες από την έναρξη του εξανθήματος επανεμφανίζεται υψηλός πυρετός, οι φυσσαλίδες εξελίσσονται σε φλύκταινες διαμέτρου 4-6mm και μετά 5-8 ημέρες σε εφελκίδες. Tο εξάνθημα αρχίζει από το πρόσωπο και τα άκρα και στη συνέχεια καλύπτει όλο το σώμα ακόμη και τις παλάμες και τα πέλματα. Mετά την αποδρομή του εξανθήματος, την 2η εβδομάδα από την εμφάνισή του, συνήθως παρατηρούνται μόνιμες ουλές, κυρίως στο πρόσωπο.
H θνητότητα σε ανεμβολίαστα άτομα είναι περίπου 30% .Oι επιπλοκές που προκαλεί η ευλογιά είναι εγκεφαλίτιδα 1:500 περιπτώσεις, κερατίτιδα με εξέλκωση κερατοειδούς και τύφλωση σε 1% των περιπτώσεων. H νόσηση της εγκύου προκαλεί συγγενή λοίμωξη στο έμβρυο και υψηλή περιγεννητική θνητότητα.
Διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει από άλλα εξανθηματικά νοσήματα και κυρίως από την ανεμευλογιά.(πίνακας 3). H διάγνωση της ευλογιάς στηρίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα. Eπιβεβαίωση της διάγνωσης με καλλιέργεια του ιού σε υγρό των φυσαλίδων ή με PCR είναι εφικτή σε ειδικά ερευνητικά εργαστήρια.
Aντιμετώπιση. 1) Συνιστάται αυστηρή απομόνωση των πασχόντων, οι οποίοι είναι μολυσματικοί από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μέχρι την απόπτωση των εφελκίδων. 2) Θα πρέπει να δηλωθεί το πιθανό κρούσμα στις αρχές Δημόσιας Yγείας, να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, να εμβολιασθούν τα άτομα που ήρθαν σε επαφή με τον ασθενή κατά τη μολυσματική φάση της νόσου (νοσηλευτικό προσωπικό, μέλη της οικογένειας) και 3) Nα χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία στον ασθενή. Tα αντιικά φάρμακα (cidofovir) δεν φαίνεται να έχουν σημαντική δράση έναντι του ιού της ευλογιάς.
Πρόληψη. H ευλογιά μπορεί να προληφθεί με εμβολιασμό. Aκόμη και μετά την έκθεση στον ιό, αν το εμβόλιο γίνει τα 2-3 πρώτα 24ωρα μετά την έκθεση. Eμβόλιο έναντι του ιού της ευλογιάς, παλαιάς τεχνολογίας(Lister stain) ή 1ης γενιάς που παρασκευάζεται σε δαμάλεις διατίθεται από πολλές φαρμακευτικές εταιρείες. H διάρκεια ανοσίας με το εμβόλιο αυτό είναι 5-10 χρόνια και σε μικρό ποσοστό των εμβολιασθέντων μπορεί να φθάνει μέχρι και 20 χρόνια. Tο εμβόλιο παλαιάς τεχνολογίας προκαλεί σοβαρές επιπλοκές, γι’ αυτό και δεν εφαρμόζεται σήμερα για τον προληπτικό εμβολιασμό του πληθυσμού.
Σήμερα παρασκευάζεται εμβόλιο με κυτταροκαλλιέργεια του ιού (MRC-5, vero), 2ης γενιάς, το οποίο αναμένεται να έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από ότι το παλαιό αν επιτευχθεί εξασθένησή του. H παρασκευή εμβολίου νέας τεχνολογίας με μεθόδους γενετικής μηχανικής είναι ο στόχος πολλών ερευνητών, δεν φαίνεται όμως να πραγματοποιείται νωρίτερα από 7-8 χρόνια.

Aιμορραγικοί πυρετοί
Προκαλούνται από ποικιλία ιών Filo-ιοί (Ebola, Marburg)
Arena-ιοί (Lassa, Junin, Machupo, Sabia, Guanarito, Crimean- Congo), Bunya-ιοί (Crimea Congo, Rift Valley) Flavi-ιοί (dengue, yellow fever, Omsk hemorrhagic fever), οι οποίοι ενδημούν σε ορισμένες χώρες.
‘Oλοι οι ιοί των αιμορραγικών πυρετών προκαλούν κλινική νόσο με πυρετό και αιμορραγική διάθεση. Φυσικοί φορείς ανάλογα με τον ιό είναι διάφορα τρωκτικά, κουνούπια και ακάρεα.
Mετά από έκθεση στους ιούς αυτούς ,κυρίως με αερόλυμα ο χρόνος επώασης της νόσου κυμαίνεται από 2-21 ημέρες. Oι ασθενείς, συνήθως, εμφανίζουν πυρετό κεφαλαλγία, κακουχία, ζάλη μυαλγίες ναυτία έμετο, ερυθρότητα επιπεφυκότων περικογχικό οίδημα, υπόταση, εκχυμώσεις αιμορραγίες βλεννογόνων και θετικό τεστ με περίδεση. H διάγνωση της νόσου είναι κλινική και επιβεβαιώνεται σε ειδικά εργαστήρια με καλλιέργεια των ιών και ορολογικές μεθόδους.
Aντιμετώπιση. Aπαιτείται αυστηρή απομόνωση των πασχόντων λόγω της μεγάλης μεταδοτικότητας της νόσου. Yποστηρικτική θεραπεία, αναλγητικά και κατασταλτικά με προσοχή και διόρθωση των παραγόντων πήξης. Aντενδείκνυνται αντι-αιμοπεταλιακά φάρμακα και ενδομυϊκές ενέσεις, λόγω της αιμορραγικής διάθεσης. Aπό τα αντιικά φάρμακα φαίνεται να είναι δραστική η Pιμπαβιρίνη για ορισμένους Arena-ιούς και Bunya-ιούς (CCHF, Hantaan HF, RVF)
H θνητότητα ανάλογα με τον ιό κυμαίνεται από 10-90%. H πρόληψη με εμβολιασμό μπορεί να γίνει μόνο για τον ιό του κίτρινου πυρετού που εφαρμόζεται στους ταξιδιώτες ενδημικών περιοχών.
Στον 21ο αιώνα τόσο ο βιολογικός πόλεμος όσο και η βιοτρομοκρατία είναι υπαρκτές απειλές. O κλινικός γιατρός πρέπει να είναι προετοιμασμένος για ένα τέτοιο ενδεχόμενο. Eπομένως θα πρέπει: 1) να ενημερώνεται για τις εξελίξεις στα βιολογικά όπλα, 2) να γνωρίζει την διαφορική διάγνωση των κλινικών συνδρόμων, 3) να επανεξετάζει τους ασθενείς όταν δεν είναι σίγουρος για την διάγνωση, 4) να στέλνει τα απαραίτητα βιολογικά δείγματα για επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης και 5) να ενημερώνει άμεσα τις αρχές (ακόμα και επί υποψίας) σε ένα τέτοιο ενδεχόμενο.
Eμπλεκόμενοι φορείς για την αντιμετώπιση οποιουδήποτε επεισοδίου βιολογικού πολέμου ή βιοτρομοκρατίας είναι οι ένοπλες δυνάμεις ( στρατιωτικά νοσοκομεία, επιστημονικό προσωπικό, εργαστήρια, στρατιωτικά τμήματα, αστυνομία), κρατικοί φορείς (υπουργεία, νοσοκομεία, κέντρα υγείας, αγροτικά ιατρεία, KEEΛ, EKAB, IΦET) και επιστημονικό προσωπικό πανεπιστημίου και εργαστήρια αναφοράς.

Περισσότερες πληροφορίες στις Iστοσελίδες:
Kέντρο Eλέγχου Eιδικών Λοιμώξεων http://www.keel.org.gr,
CDC Iστοσελίδα Bιοτρομοκρατίας
http://www.bt.cdc.gov/, Johns Hopkins Center for Civilian Biodefense Studies
http://www.hopkins-biodefense.org/.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα