Παρανεοπλασματικά Σύνδρομα
σχετιζόμενα με το βρογχογενές καρκίνωμα
Προσαρμογή στα ελληνικά από
το άρθρο των:
RB Gerber, P Mazzone, AC Arroliga,
δημοσιευμένο στο Clinics in Chest medicine vol 23; 1:257-264, March 2002
Συνήθως, το σύμπτωμα με το οποίο παρουσιάζεται κλινικά ένα βρογχογενές καρκίνωμα έχει σχέση με την ανάπτυξη του ίδιου του όγκου ή των μεταστάσεών του (π.χ. πίεση, στένωση, απόφραξη, τοπική διήθηση κ.λπ.). Τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα ωστόσο, που αποτελούν μια σειρά από σημεία και συμπτώματα εμφανιζόμενα σε άσχετη με τον πρωτοπαθή όγκο θέση, χωρίς να συνδέονται άμεσα με την ανάπτυξη του όγκου ή των μεταστάσεών του, αποτελούν συχνά μια διαγνωστική και θεραπευτική πρόκληση, προσφέροντας την ευκαιρία να ανιχνεύσουμε έναν, κατά τα άλλα, ασυμπτωματικό όγκο.
Οι μηχανισμοί μέσα από τους
οποίους παράγονται τα σύνδρομα αυτά δεν είναι απόλυτα κατανοητοί. Ο καρκίνος
μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα μακριά από την περιοχή ανάπτυξης του όγκου,
είτε μέσω έκτοπης παραγωγής ορμονών, είτε μέσα από ανοσολογικούς μηχανισμούς,
όπως για παράδειγμα συμβαίνει στα νευρολογικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα.
Τα σύνδρομα αυτά έχουν σημαντικό κλινικό ενδιαφέρον γιατί μπορεί να αποτελούν
την πρώτη εκδήλωση ενός κατά τα άλλα ασυμπτωματικού όγκου ή την πρώτη ένδειξη
υποτροπής ή μετάστασής του. Μπορεί να προκαλέσουν συστηματικά συμπτώματα και
πρακτικά να επηρεάσουν τη λειτουργία οποιουδήποτε οργάνου του ανθρωπίνου σώματος.
Στον πίνακα 1 καταγράφονται κατά συστήματα τα συχνότερα παρανεοπλασματικά σύνδρομα
του πνεύμονα.
Σύνδρομο Cushing
Το 20-30% των σ. Cushing οφείλεται σε έκτοπο παραγωγή ACTH και ο καρκίνος ευθύνεται
για το 50% αυτών των περιστατικών. Συνήθως -όχι όμως πάντοτε- πρόκειται για
μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα. Η επίπτωση του συνδρόμου έχει περιγραφεί
σε 2-10% των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων και σε 0,4-2% όλων των νεοπλασιών
του πνεύμονα. Αν και ο ακριβής μηχανισμός του έκτοπου συνδρόμου Cushing δεν
είναι απολύτως κατανοητός, πιστεύεται ότι κατΥ αρχήν οφείλεται στην υπερέκφραση
από τα καρκινικά κύτταρα του γονιδίου που ελέγχει την παραγωγή στον πνευμονικό
ιστό μιας πρόδρομης της ACTH ουσίας, της προ-οπιομελανοκορτίνης. Κλινικά, η
εμφάνιση του συνδρόμου αυτού είναι ηπιότερη από την κλασσική εικόνα, πιθανόν
λόγω της μικρότερης διάρκειας έκθεσης των ασθενών στις μεγάλες συγκεντρώσεις
ACTH. Περιφερικά οιδήματα, κεντρική μυοπάθεια, σεληνοειδές προσωπείο είναι τα
συχνότερα αναφερόμενα συμπτώματα, ενώ υποκαλιαιμία, αλκάλωση και υπεργλυκαιμία
είναι οι κυριότερες παρατηρούμενες βιοχημικές διαταραχές. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται
με τη μέτρηση των επιπέδων ελεύθερης κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, αυξημένα επίπεδα
κορτιζόλης ορού και αυξημένα επίπεδα ACTH ορού που δεν ελαττώνονται μετά τη
χορήγηση υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (2mg κάθε 6 ώρες έως συνολικά 8 δόσεις).
Η αναζήτηση της πρωτοπαθούς εστίας της παραγωγής ACTH θα γίνει με τη χρήση όλων
των σύγχρονων απεικονιστικών τεχνικών. Φυσικά, η αντιμετώπιση του συνδρόμου
προϋποθέτει την αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου. Σε περιπτώσεις όπου τα συμπτώματα
της υπερκορτιζολαιμίας είναι ιδιαίτερα έντονα, μπορεί να χορηγηθούν αναστολείς
της παραγωγής στεροειδών, όπως είναι η αμινογλουτεθιμίδη, η μιτοτάνη, η μετυροπόνη
και η κετοκοναζόλη ή ανατολείς της σύνθεσης ACTH, όπως το οκρεοτίδιο που είναι
ουσία ανάλογη της σωματοστατίνης. Σε κάθε περίπτωση, η παρουσία του συνδρόμου
στα πλαίσια του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, συνδέεται με πτωχή ανταπόκριση
στη χημειοθεραπεία, αυξημένα ποσοστά παρενεργειών και κακή πρόγνωση.
Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης
αντιδιουρητικής ορμόνης
Η υπονατριαιμία είναι συχνό εύρημα σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Συνήθως,
η διαταραχή αυτή συνδέεται με το μικροκυτταρικό καρκίνο και οφείλεται στην έκτοπη
έκκριση αργινίνης-βαζοπρεσσίνης που περιγράφεται ως σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης
αντιδιουρητικής ορμόνης. Περίπου 7-11% των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο
του πνεύμονα αναπτύσσουν το σύνδρομο αυτό, ενώ ένας ακόμη αριθμός ασθενών εμφανίζει
έκτοπη παραγωγή του κολπικού νατριοουρητικού πεπτιδίου που μπορεί επίσης να
συμβάλλει στην υπονατριαιμία. Η κλινική συμπτωματολογία περιλαμβάνει αλλαγές
στη διανοητική κατάσταση των ασθενών, σύγχυση, λήθαργο και σπασμούς. Τα συμπτώματα
δεν είναι συχνά, πριν οι τιμές του Να κατέβουν κάτω από τα 125mmol/L και συνδέονται
περισσότερο με το ρυθμό πτώσης των επιπέδων του Να παρά με τις απόλυτες τιμές
του γιΥ αυτό και σε πολλές περιπτώσεις χρόνιας υπονατριαιμίας τα συμπτώματα
είναι ελάχιστα, παρά τις πολύ χαμηλές τιμές του Να. Η διάγνωση τίθεται με την
ανεύρεση υψηλών τιμών Να και ωσμωτικότητας ούρων, μαζί με υπονατριαιμία και
χαμηλή ωσμωτικότητα πλάσματος. Τα επίπεδα της αντιδιουρητικής ορμόνης είναι
βεβαίως αυξημένα. Άλλες αιτίες του συνδρόμου θα πρέπει επίσης να αναζητηθούν
(π.χ. φάρμακα). Η χημειοθεραπεία του υποκείμενου μικροκυτταρικού καρκίνου συνήθως
έχει ως αποτέλεσμα την υποχώρηση του συνδρόμου. Για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής
υπονατριαιμίας έως ότου δράσει η χημειοθεραπεία, η στέρηση υγρών και φάρμακα
όπως η δεμεκλοκυκλίνη, το λίθιο και η φενυντοΐνη μπορεί να φανούν χρήσιμα. Σε
σοβαρή συμπτωματική υπονατριαιμία μπορούν να χορηγηθούν υπέρτονα διαλύματα NaCl
και φουροσεμίδη, αν και γρήγορη διόρθωση της υπονατριαιμίας πρέπει να αποφεύγεται
για τον κίνδυνο της μυελινόλυσης. Η παρουσία του συνδρόμου δεν επηρεάζει την
πρόγνωση των ασθενών αυτών.
Χυμική υπερασβεστιαιμία
της κακοήθειας
Περίπου το 40% των καρκινοπαθών εμφανίζουν κάποια στιγμή υπερασβεστιαιμία. Πρόκειται
λοιπόν για τη συχνότερη παρανεοπλασματική διαταραχή. Κατά την αρχική διάγνωση
του μη μικροκυτταρικού καρκινώματος, 1% των ασθενών εμφανίζει σοβαρή και ένα
άλλο 1% μέτρια υπερασβεστιαιμία. Η διαταραχή αυτή οφείλεται στην παραγωγή από
τα κύτταρα του όγκου μιας πρωτεΐνης, συνδεόμενης με την παραθορμόνη, η οποία
αν και έχει διαφορετική δομή από την κανονική ορμόνη, είναι σε θέση να επιτελεί
παρόμοια λειτουργία. Συνηθέστερα σχετίζεται με το επιδερμοειδές καρκίνωμα του
πνεύμονα. Φυσικά, οι οστικές μεταστάσεις και η άμεση διήθηση οστίτη ιστού από
τον όγκο είναι επίσης αιτίες υπερασβεστιαιμίας που συνδέεται με τον καρκίνο
του πνεύμονα, καθώς και η τοπική παραγωγή στεροειδών ορμονών όπως η 1,25-διυδροξυβιταμίνη
D. Κλινικά είναι δυνατόν να παρουσιαστεί με κόπωση, λήθαργο, κοιλιακά άλγη,
ναυτία και εμετούς, ανορεξία και πολυουρία. ΗΚΓ αλλοιώσεις περιλαμβάνουν την
παράταση του διαστήματος PR, τη διεύρυνση του QRS και τη βράχυνση του διαστήματος
QT, που ακολουθείται από βραδυκαρδία και τελικά καρδιακό αποκλεισμό.
Το εύρημα της υπερασβεστιαιμίας σε έναν ασθενή με επιδερμοειδή καρκίνο του πνεύμονα
θα πρέπει να μας οδηγήσει στη διαγνωστική διερεύνηση της χυμικής υπερασβεστιαιμίας
της κακοήθειας και στον αποκλεισμό άλλων πιθανών αιτιών, όπως είναι τα φάρμακα
(θειαζιδικά διουρητικά, λίθιο), ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, ο υπερθυρεοειδισμός,
η σαρκοείδωση και βέβαια οι οστικές μεταστάσεις. Θεραπεία απαιτείται ανεξάρτητα
της ύπαρξης συμπτωμάτων, εφόσον η τιμή του ασβεστίου στο πλάσμα είναι >14mg/dL
ή 3.5mmol/L. Το ανώτατο όριο ποικίλει από εργαστήριο σε εργαστήριο, αλλά συνήθως
τοποθετείται στα 10mg/dL ή 2.6mmol/L. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει ικανή ενυδάτωση
και χορήγηση διουρητικών της αγκύλης που προκαλούν απομάκρυνση του ασβεστίου.
Η χορήγηση των διφωσφονικών αλάτων, ειδικά της παμιδρονάτης, είναι ίσως η δημοφιλέστερη
θεραπεία. Οι παράγοντες αυτοί αναστέλλουν την οστεοκλαστική απασβέστωση του
οστού. Άλλες επιλογές περιλαμβάνουν τη χρήση του γαλλίου (που έχει σημαντική
νεφροτοξικότητα) και της καλσιτονίνης, αλλά είναι σημαντικό κανείς να αξιολογεί
το προσδοκώμενο όφελος τέτοιων θεραπευτικών παρεμβάσεων, με δεδομένη την πολύ
κακή πρόγνωση αυτών των ασθενών.
Νευρολογικά παρανεοπλασματικά
σύνδρομα
Τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα μπορεί να αφορούν σε οποιοδήποτε επίπεδο του νευρικού
συστήματος, από το ΚΝΣ ως τις νευρομυικές συνάψεις και τους μυς. Συνήθως γίνονται
κλινικώς εμφανή πριν τη διάγνωση του υποκείμενου καρκινώματος και τόσο η πορεία,
όσο και η θεραπεία τους, δεν εξαρτάται από την αντιμετώπιση του καρκίνου. Είναι
πιθανόν ότι ο όγκος και το νευρικό σύστημα έχουν κοινά αντιγόνα και μια ανοσολογική
απάντηση του οργανισμού εναντίον του όγκου μπορεί να αλληλεπιδρά με το νευρικό
σύστημα, δημιουργώντας μία αυτοάνοση διαταραχή, της οποίας οι εκδηλώσεις εξαρτώνται
από το επίπεδο του νευρικού συστήματος όπου λαμβάνει χώρα αυτή η αλληλεπίδραση.
Μια σειρά αντίστοιχων αντισωμάτων έχει απομονωθεί και μελετηθεί, χωρίς ωστόσο
να υπάρχουν προς το παρόν κλινικά αξιοποιήσιμα αποτελέσματα.
Η παρανεοπλασματική εγκεφαλίτις είναι μια σχετικά σπάνια διαταραχή που συνδέεται
με το μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και εμφανίζεται με προϊούσα άνοια,
διαταραχές μνήμης και περιστασιακά σπασμούς. Το ΗΕΓ είναι παθολογικό. Ο μαγνητικός
συντονισμός μπορεί να δώσει ένα θετικό σήμα στο στεφανιαίο σύστημα και το ΡΕΤ
μπορεί επίσης να είναι θετικό, ενώ αντίστοιχα η υπολογιστική τομογραφία του
εγκεφάλου είναι συνήθως φυσιολογική.
Επίσης, σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, παρατηρείται η παρανεοπλασματική
εγκεφαλική εκφύλιση, η οποία εμφανίζεται με αταξία, νυσταγμό, δυσαρθρία και
διπλωπία, με ή χωρίς εξωεγκεφαλικά σημεία διάχυτης εγκεφαλομυελίτιδος. Τα συμπτώματα
επιδεινώνονται προοδευτικά, ώσπου οδηγούν τον ασθενή σε αναπηρία, συχνά πριν
τη διάγνωση του πνευμονικού καρκίνου. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί
συνδυασμός αυτής της εικόνας με το μυασθενικό σύνδρομο Lambert Eaton.
Αν και έχουν αναφερθεί ακτινολογικά ορατές διαταραχές της λευκής ουσίας, περισσότεροι
από τους μισούς ασθενείς έχουν φυσιολογικό απεικονιστικό έλεγχο. Η παρουσία
του συνδρόμου αυτού επιβαρύνει την πρόγνωση και το προσδόκιμο επιβίωσης των
ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
Το σύνδρομο των αντισωμάτων
anti - Hu
Ορισμένοι ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που παρουσιάζουν στον
ορό και στο ΕΝΥ υψηλά επίπεδα anti - Hu αντισωμάτων, εμφανίζουν συχνά μια σειρά
από νευρολογικά συμπτώματα. Η αρχική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει αισθητήριες
διαταραχές ή να εκδηλώνεται ως εγκεφαλομυελίτιδα. Σταδιακά εξελίσσεται σε βαριάς
μορφής εγκεφαλομυελοπάθεια, που περιλαμβάνει και διαταραχές του αυτονόμου συστήματος.
Τυπικά, η συμπτωματολογία αυτή προηγείται της διάγνωσης του καρκίνου του πνεύμονα.
Σε μια μεγάλη σειρά ασθενών που μελετήθηκε, η ποικίλη νευρολογική σημειολογία
του συνδρόμου αυτού οδήγησε στην αναζήτηση του υποκείμενου όγκου στο 60% των
περιπτώσεων. Η υπολογιστική τομογραφία θώρακος και το ΡΕΤ είναι οι συχνότερες
μέθοδοι ανάδειξης του όγκου. Η ανταπόκριση του όγκου στη χημειοθεραπεία οδηγεί
και σε σταθεροποίηση των παρανεοπλασματικών εκδηλώσεων, ενώ ανοσοτροποποιητικές
θεραπείες δεν έχουν δείξει σημαντικό κλινικό όφελος. Ο θάνατος των ασθενών συνήθως
επέρχεται από τη σταδιακή επιδείνωση των νευρολογικών εκδηλώσεων. Τα anti -
Hu αντισώματα ανιχνεύονται είτε με ανοσολογικές δοκιμασίες, είτε με τεχνικές
που περιλαμβάνουν ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες. Τουλάχιστον το 88% των ατόμων με
anti - Hu αντισώματα στον ορό τους έχουν καρκίνο και μάλιστα συχνότατα μικροκυτταρικό.
Αμφιβληστροειδοπάθεια
του καρκίνου
Πρόκειται για σπάνιο φαινόμενο που συνδέεται συνήθως με τον μικροκυτταρικό καρκίνο
του πνεύμονα. Εκδηλώνεται με ταχεία απώλεια της όρασης, φωτοευαισθησία, δυσχρωματοψία
και κεντρικά ή περιφερικά σκοτώματα. Η απώλεια της οπτικής οξύτητας μπορεί να
είναι ασύμμετρη και στη βυθοσκόπηση ανιχνεύεται κυρίως στένωση των αρτηριολίων
του αμφιβληστροειδούς.
Η οντότητα αυτή αρκετές φορές μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του καρκίνου.
Πρόκειται ουσιαστικά για αυτοάνοση διαταραχή που προκαλείται από ειδικά αυτοαντισώματα
(CAR, recoverin, prs 23) κ.λπ. Η ανοσοτροποποιητική θεραπεία μπορεί να έχει
λίγα αποτελέσματα, αν και γενικά η πρόγνωση του συνδρόμου είναι κακή και οι
περισσότεροι ασθενείς σταδιακά οδηγούνται στην τύφλωση.
Μυασθενικό σύνδρομο των
Lambert Eaton
Είναι ίσως το καλύτερα μελετημένο από τα νευρολογικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα.
Ένα 40-60% των ασθενών με το σύνδρομο αυτό έχει υποκείμενο καρκίνο του πνεύμονα
και συχνότατα μικροκυτταρικό. Η επίπτωσή του στους ασθενείς με μικροκυτταρικό
καρκίνο υπολογίζεται σε 3%, κάνοντάς το το συχνότερο νευρολογικό παρανεοπλασματικό
σύνδρομο σε αυτούς τους ασθενείς.
Κλινικά χαρακτηρίζεται από εγγύς μυική αδυναμία περισσότερο των κάτω άκρων απΥ
ότι των άνω άκρων, κόπωση και σημαντικού βαθμού μείωση των τενόντιων αντανακλαστικών.
Εκδηλώσεις του αυτόνομου όπως ξηροστομία, πτώση βλεφάρου κ.λπ. είναι επίσης
συχνές. Μία παροδική αύξηση της μυικής ισχύος κατά την άσκηση, η έλλειψη οφθαλμικής
συμμετοχής και η μη βελτίωση με τη χορήγηση αντιχολινεστερασικών παραγόντων
είναι στοιχεία που βοηθούν στη διαφορική διάγνωση του συνδρόμου αυτού από τη
μυασθένεια. Το σύνδρομο συχνά εκδηλώνεται αρκετά πριν τη διάγνωση του πνευμονικού
καρκίνου και μπορεί να προηγείται έως και δύο χρόνια.
Πρόκειται και στην περίπτωση αυτή για την παρουσία αυτοαντισωμάτων. Τα αυτοαντισώματα
αυτά παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ των κυττάρων του όγκου και
των καναλιών ασβεστίου που είναι υπεύθυνα για την είσοδο των ιόντων ασβεστίου
στο νευρώνα προκειμένου να γίνει δυνατή η έκλυση ακετυλοχολίνης. Με τον τρόπο
αυτό παρεμποδίζεται η απελευθέρωση νευρομεταβιβαστών στη σύναψη, προκαλώντας
τελικά τη μυασθενικού τύπου μυική αδυναμία.
Συνήθως, οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου βελτιώνονται με την ανταπόκριση
του όγκου στη θεραπεία. Άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη χορήγηση
3,4-διαμινοπυριδίνης, τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών όπως η πρεδνιζόνη και αζαθειοπρίνη,
την πλασμαφαίρεση και τις ανοσοσφαιρίνες.
Επίλογος
Τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα του καρκίνου του πνεύμονα είναι πολλά και με μεγάλη
ποικιλία στις κλινικές εκδηλώσεις, στην παθοφυσιολογία και στην παθολογοανατομική
τους εικόνα. Μπορεί κανείς να τα αντιμετωπίσει ως μια διαγνωστική πρόκληση,
αλλά και ως μια ευκαιρία να αποκαλυφθεί μία κατά τα άλλα ασυμπτωματική κακοήθεια.
Η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που ευθύνονται για τα σύνδρομα αυτά,
θα προσφέρει σημαντική διεύρυνση των γνώσεών μας για τη βιολογία του καρκίνου
και ενδεχομένως θα μας δώσει τη δυνατότητα νέων διαγνωστικών και θεραπευτικών
προσεγγίσεων.
