ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Επίπεδα λεπτίνης σε ασθενείς
με β-μεσογειακή αναιμία

Ε. Βλαχοπαπαδοπούλου[1]
Φ. Ε. Καραχάλιου[1]
Μ. Θεοχάρη[2]
Ε. Κωνσταντέλλου[3]
Σ. Μιχαλάκος[1]

Υποβλήθηκε: 25/4/04

ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Οι ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία συχνά εμφανίζουν ενδοκρινολογικές διαταραχές που οφείλονται σε δυσλειτουργία του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα. Η λεπτίνη, ορμόνη που πρoέρχεται από το λιπώδη ιστό, είναι γνωστό ότι δρα πρωταρχικά στον υποθάλαμο. Στο ob/ob ποντίκι, όπου υπάρχει πλήρης έλλειψη λεπτίνης, παρατηρείται μόνιμη ανωριμότητα του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα. Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν τα επίπεδα λεπτίνης σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία. Η μελέτη περιελάμβανε 33 ενήλικες ασθενείς (11 άνδρες), μέσης ηλικίας (SD):19.3 (4.4) χρόνια και μια ομάδα 8 προεφηβικών αγοριών, μέσης ηλικίας (SD): 7.0 (1.7) χρόνια, με ομόζυγη μεσογειακή αναιμία. Η μέση τιμή (SD) της συγκέντρωσης λεπτίνης στο αίμα ήταν 3.2 (3.3) ng/ml στους άνδρες και 8.6 (3.3) ng/ml στις γυναίκες ασθενείς, τιμές σημαντικά χαμηλότερες από αυτές ομάδας υγιών μαρτύρων. Στην ομάδα των προεφηβικών ασθενών, τα επίπεδα της λεπτίνης ήταν επίσης χαμηλότερα από αυτά υγιών παιδιών, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Συμπερασματικά, παρατηρήθηκαν χαμηλά επίπεδα λεπτίνης σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία, η οποία μπορεί να οφείλεται σε τοξική δράση του σιδήρου στα λιποκύτταρα. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(4):368-372)

Λέξεις ευρετηριασμού: β-μεσογειακή αναιμία, λεπτίνη.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι ασθενείς που πάσχουν από β-μεσογειακή αναιμία, συχνά εμφανίζουν μεταβολές της υποθαλαμο-υποφυσιακής τους λειτουργίας, οι οποίες καταλήγουν σε ενδοκρινικές διαταραχές. Το χαμηλό ανάστημα, η καθυστέρηση της έναρξης της εφηβείας και ο υπογοναδισμός, είναι συχνά το αποτέλεσμα καταστροφής που προκαλείται από την εναπόθεση σιδήρου στον υποθάλαμο, στην υπόφυση και στις γονάδες.[1] Η αυθόρμητη παλμική έκκριση των γοναδοτροφινών ελαττώνεται και η απάντηση στη διέγερση με GHRH καταστέλλεται.[2]
Η λεπτίνη, μία πρόσφατα ανακαλυφθείσα (1994) πολυπεπτιδική ορμόνη, προϊόν του γονιδίου οb, εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό[3] και πιθανόν και από τον εγκέφαλο και δρα πρωταρχικά στον υποθάλαμο, επηρεάζοντας την πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας.[4] Επιπρόσθετα, από μελέτες σε πειραματόζωα και ανθρώπους, διαφαίνεται και κάποιος ρόλος της λεπτίνης στη ρύθμιση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Τα θηλυκά υβρίδια ob/ob ποντίκια πειραματόζωα, όπου οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα την πλήρη απουσία της κυκλοφορούσας λεπτίνης,[3] γίνονται παχύσαρκα και παραμένουν πάντα προεφηβικά, χωρίς οιστρογονικούς κύκλους. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης λεπτίνης σ' αυτά, όχι μόνον αναστρέφει την παχυσαρκία τους, αλλά επιτρέπει την ωορρηξία, τη γονιμότητα και την εγκυμοσύνη.[5] Στους ανθρώπους, οι μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν τη λεπτίνη και τον υποδοχέα της λεπτίνης, οδηγούν σε σύνδρομα παχυσαρκίας και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης λεπτίνης προκαλεί έναρξη εφηβείας στην κατάλληλη ηλικία σε άτομα με συγγενή έλλειψη λεπτίνης.[6] Πρόσφατα, αναφέρεται και ένας καινούργιος και ιδιαίτερα σημαντικός ρόλος της λεπτίνης στην ερυθροποίηση.[7] Η λεπτίνη και ο υποδοχέας της B219/OB, φαίνεται ότι αποτελούν μία καινούργια αιμοποιητική οδό που επηρεάζει την ερυθροποίηση, κυρίως σε αναιμικούς ασθενείς.[8]
Καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι η λεπτίνη μπορεί να διεγείρει την αιμοποίηση και τη σεξουαλική ωρίμανση, σκοπός της εργασίας ήταν να εκτιμηθεί η συγκέντρωση λεπτίνης στο αίμα ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ
Στη μελέτη συμμετείχαν 33 ενήλικες ασθενείς (11 άνδρες και 22 γυναίκες), ηλικίας 16 έως 30,5 χρόνων, μέσης ηλικίας (SD):19,3 (4,4) χρόνων σε στάδιο εφηβείας Τ4-Τ5 κατά Τanner και μια ομάδα 8 προεφηβικών αγοριών μέσης ηλικίας (SD): 7,0 (1,7) χρόνων (στάδιο εφηβείας κατά Tanner T1) με ομόζυγη β-μεσογειακή αναιμία (πίνακας 1). Μία ομάδα 60 υγιών ενηλίκων και 14 υγιών παιδιών ιδίου φύλου, ηλικίας και δείκτη μάζας σώματος, χρησίμευσαν ως μάρτυρες. Όλοι οι συμμετέχοντες συγκατατέθηκαν να συμμετάσχουν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς ήταν σε πρόγραμμα συστηματικών μεταγγίσεων, έτσι ώστε να διατηρούν τη συγκέντρωση Hb πριν τη μετάγγιση σε επίπεδα πάνω από 9,5mg/dl. Όλοι έπαιρναν συμπλήρωμα φυλλικού οξέος και έκαναν αποσιδήρωση με ΥΔ δεσφεριοξαμίνη (DFX), σε δόση που κυμαίνονταν μεταξύ 30 και 50mg/kg/ημέρα, ανάλογα με τα επίπεδα φερριτίνης. H θεραπεία με DFX ξεκινούσε μετά την ηλικία των 3 χρόνων, μέση ηλικία έναρξης αποσιδήρωσης: 4,8 (4,6) χρόνια, και μόνον όταν τα επίπεδα φερριτίνης ήσαν μεγαλύτερα των 1.000ng/ml. Η συμμόρφωση στη θεραπεία ήταν ικανοποιητική και η μέση τιμή (SD) συγκέντρωσης φερριτίνης στον ορό ήταν 1.825 (935,6) ng/ml και υπολογίσθηκε ως μέσος όρος 4-5 ετησίων μετρήσεων τα τελευταία 3 χρόνια. Η μέση τιμή (SD) συγκέντρωσης ηπατικών ενζύμων για το χρόνο πριν την εκπόνηση της μελέτης ήταν 39,5 (30,5) IU/L για την πυροσταφυλική και 57,2 (54,3) IU/L για την οξαλοξεική τρανσαμινάση.
Δύο προεφηβικά παιδιά παρουσίαζαν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης και θεραπεύονταν με βιοσυνθετική αυξητική ορμόνη (rhGH) για περισσότερο από 2 χρόνια. Στην ομάδα των ενηλίκων ασθενών, ένας ασθενής θεραπευόταν για υποθυρεοειδισμό και 7 γυναίκες παρουσίαζαν υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και ήσαν σε θεραπεία με οιστρογόνα και προγεστερόνη.
Τα επίπεδα λεπτίνης μετρήθηκαν σε πλάσμα μετά από ολονύκτια νηστεία με ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA, Linco Research Inc, USA). Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υπολογίσθηκε διαιρώντας το βάρος με το ύψος2 (kg/m2). Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη δοκιμασία Mann-Whitney U test. Η συσχέτιση μεταξύ των παραμέτρων υπολογίσθηκε με το συντελεστή Spearman's. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα SPSS 8.0.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Η μέση τιμή±SD της συγκέντρωσης της λεπτίνης ήταν 3,2±3,3ng/ml στους άνδρες με β-μεσογειακή, τιμή σημαντικά χαμηλότερη από αυτή των μαρτύρων ανδρών (7,2±3,2ng/ml, p<0,05).
Τα επίπεδα λεπτίνης στις γυναίκες με β-μεσογειακή αναιμία (8,6±3,3ng/ml) ήταν σημαντικά χαμηλότερα από αυτά υγιών γυναικών μαρτύρων (10,4±5,2ng/ml, p<0,05).
Οι γυναίκες με β-μεσογειακή αναιμία είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα λεπτίνης από τους άνδρες ασθενείς (8,6±3,3ng/ml έναντι 3,2±3,3 ng/ml, p<0.01). Και οι γυναίκες μάρτυρες είχαν υψηλότερα επίπεδα λεπτίνης από τους άνδρες μάρτυρες (10,4±5,2 ng/ml έναντι 7,2±3,2ng/ml, p<0,05).
Στην ομάδα των προεφηβικών παιδιών με β-μεσογειακή, τα επίπεδα λεπτίνης ήσαν επίσης χαμηλότερα (3,1±1,2ng/ml) συγκριτικά με αυτά των υγιών παιδιών μαρτύρων (5,6±5,0ng/ml), αλλά η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,67).
Τα επίπεδα λεπτίνης βρέθηκε ότι συσχετίζονταν θετικά με το δείκτη μάζας σώματος στους ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία (r=0,6, p<0,01, εικόνα 1), όπως και στα υγιή άτομα (r=0,76, p<0.01). Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων λεπτίνης και επιπέδων φερριτίνης αίματος. Επίσης, η συγκέντρωση φερριτίνης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ενηλίκων και παιδιών ασθενών (1.814±630 έναντι 1.907±1.240, p=NS).
Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων λεπτίνης και διάρκειας της νόσου των ασθενών (r=-0,32, p=0,079). H ασθενής αυτή συσχέτιση, ήταν οριακά στατιστικά σημαντική, μετά από διόρθωση για ΔΜΣ (r=-0,37, p=0,048).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Η μελέτη αυτή έδειξε ότι τα επίπεδα λεπτίνης είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία, σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες. Το εύρημα αυτό μπορεί ενδεχομένως να αποδοθεί στην τοξικότητα της εναπόθεσης του σιδήρου στα λιποκύτταρα. Όπως συμβαίνει και στα υγιή άτομα, τα επίπεδα λεπτίνης στις γυναίκες με β-μεσογειακή αναιμία ήσαν υψηλότερα από αυτά των ανδρών. Η διαφορά αυτή μπορεί να αποδοθεί στο μεγαλύτερο ποσοστό λιπώδους ιστού και/η στην αυξημένη ταχύτητα παραγωγής λεπτίνης ανά μονάδα μάζας λιπώδους ιστού στις γυναίκες. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας συμφωνούν με αυτά άλλων μελετών, στις οποίες μετρήθηκε επίσης η συγκέντρωση λεπτίνης στο αίμα ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία.[9-11]
Δεν παρατηρήθηκε, όμως, στη μελέτη μας στατιστικά σημαντική διαφορά στη συγκέντρωση της λεπτίνης μεταξύ προεφηβικών αγοριών με β-μεσογειακή και υγιών μαρτύρων ίδιας ηλικίας και φύλου και ΔΜΣ. Ενδεχομένως τούτο οφείλεται είτε στο μικρό αριθμό των παιδιών που μελετήθηκαν, είτε στη μικρότερη διάρκεια την νόσου και κατ' επέκταση στη μικρότερη χρονική διάρκεια έκθεσης στην τοξικότητα του σιδήρου. Σε πρόσφατη μελέτη,[11] τα επίπεδα λεπτίνης βρέθηκαν χαμηλά σε μια ομάδα αγοριών με β-μεσογειακή αναιμία, σε στάδιο εφηβείας Τ1-Τ2, αλλά η μέση συγκέντρωση φερριτίνης ήταν ιδιαίτερα υψηλή στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών.
Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων λεπτίνης και φερριτίνης σε αυτούς τους ασθενείς, που θα ενίσχυε τη συσχέτιση μεταξύ υπερφόρτωσης με σίδηρο και καταστολής της παραγωγής λεπτίνης. Βρέθηκε, όμως, σε μια ασθενή αρνητική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της νόσου και των επιπέδων της λεπτίνης, η οποία συνηγορεί με την υπόθεση ότι τα χαμηλά επίπεδα λεπτίνης στους ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία σχετίζονται με παρατεταμένη έκθεση στην τοξικότητα του σιδήρου.
Επίσης, στη μελέτη των Cazzola και συν,12 σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία, διαπιστώθηκε μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων λεπτίνης και συγκέντρωσης διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρίνης (sTfR), η οποία σχετίζεται με το βαθμό της υπερφόρτωσης με σίδηρο σε ασθενείς με συγγενή αναιμία. Η αρνητική συσχέτιση μεταξύ sTfR και επιπέδων λεπτίνης σε αυτήν τη μελέτη, αποδόθηκε στην υπερφόρτωση με σίδηρο στους ιστούς και στο μυελό των οστών, που πιθανά είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή και/η έκκριση της λεπτίνης από τα λιποκύτταρα.[12]
Στη μελέτη μας βρέθηκε ότι τα επίπεδα λεπτίνης συσχετίζονταν με το ΔΜΣ των ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία, καθώς και των υγιών μαρτύρων. Αντίθετα, στη μελέτη των Miraglia del Giudice et al9 δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης και ΔΜΣ ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία. Στη συγκεκριμένη μελέτη[9], όμως, όλοι οι ασθενείς είχαν ηλικία μεγαλύτερη των 30 χρόνων και είχαν εκτεθεί στην τοξικότητα του σιδήρου για μεγάλη χρονική περίοδο. Επιπλέον, σε μεταγενέστερη μελέτη των ιδίων συγγραφέων,[11] η συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης και ΔΜΣ βρέθηκε να διατηρείται στις ηλικίες 7-10 χρόνων.
Επιπρόσθετα, αφού ο μυελός των οστών περιέχει λιποκύτταρα στα οποία το ob γονίδιο είναι ενεργό, η περιεκτικότητά του σε λιποκύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει τις ανάγκες σε λεπτίνη για ενεργό ερυθροποίηση. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι σε κλινικές καταστάσεις αναιμίας και επέκτασης των αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών σε βάρος των λιποκυττάρων του, όπως σε θαλασσαιμίες, αιμοποιητικοί παράγοντες όπως η λεπτίνη, μπορεί να ανεπαρκούν και η αναπλήρωσή τους μπορεί να διεγείρει την αιμοποίηση.[12]
Τα αποτελέσματά μας χρειάζεται να επιβεβαιωθούν σε μελέτες που να περιλαμβάνουν μεγαλύτερο αριθμό ενηλίκων και παιδιών με β-μεσογειακή αναιμία. Εάν πράγματι επιβεβαιωθεί η ύπαρξη κάποιου βαθμού ανεπάρκειας της λεπτίνης, θα ήταν ενδιαφέρον να εκτιμηθεί η χρησιμότητα της λεπτίνης ως διεγέρτη της ερυθροποίησης και ως ενεργοποιητή της σεξουαλικής ωρίμανσης και της αναπαραγωγικής ικανότητας σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία.

Leptin levels in patients with thalassemia major
E. Vlachopapadopoulou, F. Karachaliou, M. Theochari, Ε. Konstandellou, S. Michalacos
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2004, 51(4):368-372)

Patients with thalassemia major often present endocrine abnormalities due to dysfunction in their hypothalamic-pituitary axis. Leptin, an adipocyte derived hormone, primarily acts in hypothalamus and its deficiency in the ob/ob mouse results in persistent immaturity of its hypothalamic-pituitary function. The aim of the study was to evaluate leptin levels in thalassemic patients. The study involved 33 adult patients (11 males), mean age (SD):19.3 (4.4) years and a group of 8 prepubertal boys, mean age (SD): 7.0 (1.7) with homozygous b-thalassemia. Mean (SD) leptin concentration was 3.2 (3.3) ng/ml in thalassemic males and 8.6 (3.3) ng/ml in thalassemic females; values significantly lower than matched normal subjects. In the group of prepubertal thalassemic children, leptin levels were also lower compared with matched healthy children, although the difference was not statistically significant. In conclusion low leptin levels were observed in thalassemic patients, which may be due to a toxic effect of iron to adipocytes.

Key words: thalassemia, leptin.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Low LCR. Growth, puberty and endocrine function in beta-thalassaemia major. J Ped Endocr Metabol 1997, 10:175-184.
2. Chatterjee R, Katz M, Cox TF, Porter JB. Prospective study of the hypothalamic-pituitary axis in thalassaemic patients who developed secondary amenorrhoea. Clin Endocrinol 1993, 39:287-296.
3. Zhang Y, Proenca R, Mffei M, Barone M, Leopold I, Friedman JM. Positional cloning of the mouseobese gene and its human homologue. Nature 1995, 374:479-83.
4. Matson CA, Wiater MF, Weigle DS. Leptin and the regulation of body adiposity. Diabetes Review 1996, 4:488-508.
5. Chehab FF, Lim ME and Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet 1996, 12:318-320.
6. Farooqi IS. Leptin and the onset of puberty: Insights from rodent and human genetics. Sem Reprod Med 2002, 20:139-144.
7. Bennet BD, Solar GP, Yuan JQ, Mathias J, Thomas GR, Matthews W. A role for leptin and its cognate receptor in hematopoiesis. Curr Biol 1996, 1170-1180.
8. Gioffi JA, Shafer AW, Zupancic TJ, Smith - Gbur J, Mikhail A, Platika D et al. Novel B219/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nat Med 1996, 2:585-589.
9. Miraglia Del Giudice E, Perrotta S, Carbone MT, Calabro C, Espsito L, De Rosa C et al. Evaluation of leptin protein levels in patients with Cooley's anaemia. Br J Haematol 1999, 105:839-840.
10. Dedoussis GVZ, Kyrtsonis MC, Andrikopoulos NE, Voskaridou E, Loutradis A. Inverse correlation of plasma leptin and soluble transferring receptor levels in β-thalassemia patients. Ann Hematol 2003, 81:543-547.
11. Perrone L, Perrotta S, Raimondo P, Muserino J, De Rosa C, Sicilliani MC et al. Inappropriate leptin secretion in thalassemia: potential cofactor of pubertal timing derangement. J Pediatr Endocrinol Metab 2003, 16:877-881.
12. Cazzola M, Beguin Y, Bergamaschi G, Guarnone R, Cerani P, Brella S et al. Soluble transferring receptor as apotential determinant of iron loading in congenital anaemias due ti ineffective erythropoiesis. Br J Haematol 1999, 106:752-755.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα