ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ
Προστασία των γονάδων
κατά
τη χημειοθεραπεία με τη χρήση
αναλόγων του εκλυτικού παράγοντα
των γοναδοτροπινών (GnRH-a)η
Ε. Βλαχοπαπαδοπούλου[1]
Β. Παπαδάκης[2]
[1]Τμήμα
Αύξησης και Ανάπτυξης, Νοσοκομείο Παίδων "Π. & Α. Κυριακού"
[2]Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας - Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία
Σοφία"
Υποβλήθηκε:10/9/03
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η επιβίωση των παιδιατρικών ασθενών με κακοήθειες είναι υψηλή και είναι ιδιαίτερα
σημαντικές οι απώτερες επιπτώσεις των θεραπειών που εφαρμόζονται. Έχει παρατηρηθεί
ότι προεφηβικοί ασθενείς, κυρίως θήλεις, έχουν σε μικρότερο βαθμό επιβάρυνση
της γοναδικής λειτουργίας, από μετεφηβικούς ασθενείς. Συνεπώς, έχει γίνει προσπάθεια
αναστολής της λειτουργίας των ωοθηκών προ της έναρξης της χημειοθεραπείας, με
τη χορήγηση αναλόγων του εκλυτικού παράγοντα των γοναδοτροπινών (GnRH-a). Χρειάζεται
η μεσολάβηση ικανού χρόνου από τη χορήγηση των GnRH-a μέχρι την έναρξη της χημειοθεραπείας,
ώστε να εδραιωθεί προεφηβικό περιβάλλον των ωοθηκών.
Παρουσιάζονται τα πειραματικά και κλινικά δεδομένα στα οποία στηρίζεται η χρήση
GnRH-a σε ογκολογικούς ασθενείς και οι σύγχρονες απόψεις για το βέλτιστο τρόπο
χρήσης τους. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(4):354-358)
Λέξεις ευρετηριασμού: κακοήθειες, λειτουργία γονάδων, εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροφινών.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Με την εφαρμογή νεότερων συνδυασμένων θεραπειών για τις κακοήθειες της παιδικής
ηλικίας, η ελευθερη νόσου επιβίωση των ασθενών με κακοήθη νοσήματα έχει αυξηθεί
σημαντικά τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Για κάποια νοσήματα, όπως το λέμφωμα
Hodgkin και η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, η μακροχρόνια επιβίωση ελεύθερη
νόσου φθάνει στο 90 με 100% για επιλεγμένες υποομάδες ασθενών με νόσο του Hodgkin.[1]
Σε μικρότερο βαθμό, η επιβίωση συνολικά όλων των ομάδων παιδιατρικών ασθενών
με κακοήθειες έχει αυξηθεί.[2] Συνεπώς, η μελέτη και η πρόληψη των απώτερων
επιπλοκών των θεραπευτικών πρωτοκόλλων και των επιμέρους στοιχείων τους (χημειοθεραπείας,
χειρουργικής, ακτινοθεραπείας) αποκτά ιδιαίτερη σημασία, με ουσιώδες πρακτικό
αντίκρισμα για τους ασθενείς.[3]
Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί τη συχνότερη κακοήθεια ατόμων ηλικίας 15-24 ετών.
Πρωταρχική σημασία σε αυτούς τους ασθενείς έχει η πρόληψη της απώτερης ανεπάρκειας
των γονάδων, της ιατρογενούς στειρότητας και της πρώιμης εμμηνόπαυσης στις γυναίκες.[4]
Περαιτέρω, στη σύγχρονη ιατρική πράξη, κυτταροστατικά φάρμακα και ιδιαίτερα
η κυκλοφωσφαμίδη, χρησιμοποιούνται και για τη θεραπεία μη κακοήθων νοσημάτων,
κυρίως αυτοανόσων νοσημάτων (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), σε ασθενείς με
νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς και για την πρόληψη της απόρριψης μετά από μεταμόσχευση
οργάνων.[5-7]
Η
ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
Οι αλκυλιούντες παράγοντες (όπως η κυκλoφωσφαμίδη, η βουσουλφάνη, η μεχλωραιθαμίνη,
η χλωραμβουκίλη) είναι τα χημειοθεραπευτικά που συχνότερα ευθύνονται για βλάβη
των γονάδων. Περισσότερες έρευνες έχουν γίνει για την κυκλοφωσφαμίδη με in vitro
πειράματα, αλλά και κλινικές μελέτες. Τα περισσότερα δεδομένα αφορούν σε ασθενείς
με νόσο του Hodgkin που έχουν θεραπευθεί με χημειοθεραπευτικά πρωτόκολλα όπως
το MOPP (Μεχλωραιθαμίνη, Βινκριστίνη, Προκαρβαζίνη, Πρεδνιζολόνη), το ABVD (Αδριαμυκίνη,
Μπλεομυκίνη, Βινκριστίνη, Δακαρβαζίνη) και παραλλαγές τους, όπως το ChlVPP (Χλωραιθαμίνη,
Βινκριστίνη, Προκαρβαζίνη και Πρεδνιζολόνη) και το MDP πρωτόκολλο του Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center της Νέας Υόρκης (Αδριαμυκίνη, Βινκριστίνη, Προκαρβαζίνη,
Κυκλοφωσφαμίδη, και Πρεδνιζολόνη).[5,8-13]
ΑΡΡΕΝΕΣ
Στους άνδρες, τα κύτταρα Sertoli των όρχεων είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση
των αλκυλιούντων παραγόντων. Εμφανίζεται, λοιπόν, αζωοσπερμία και παθολογικά
υψηλές τιμές FSH ορού (Follicle Stimulating Hormone, Ορμόνη Διεγερτική των Ωοθυλακίων)
σε ποσοστό 80-90% και σε απώτερο χρόνο μετά το τέλος της χημειοθεραπείας. Αντίθετα,
τα κύτταρα Leydig είναι πλέον ανθεκτικά και η τιμή της LH στον ορό βρίσκεται
αυξημένη σε παθολογικά επίπεδα σε πολύ μικρότερο ποσοστό ασθενών.[4]
ΘΗΛΕΙΣ
Στις γυναίκες, οι ωοθήκες είναι πλέον ανθεκτικές στη χημειοθεραπεία και έτσι,
το ποσοστό των γυναικών που εμφανίζουν υπεργοναδοτροφική ωοθηκική ανεπάρκεια
και πρώιμη εμμηνόπαυση κυμαίνεται μεταξύ 48-77%.[14]
Σημασία έχει και ο χρόνος κατά τον οποίο χορηγείται η χημειοθεραπεία, και ιδιαίτερα
εάν οι ασθενείς είναι προεφηβικοί ή μετεφηβικοί. Στις περιπτώσεις όπου η θεραπεία
για τη νόσο του Hodgkin έλαβε χώρα κατά την προεφηβική ηλικία, τα αντίστοιχα
ποσοστά για τα μεν αγόρια είναι παρόμοια με τους άνδρες, της τάξης του 80%,
ενώ για τα κορίτσια είναι σαφώς χαμηλότερα, της τάξης του 13-20% για τα προεφηβικά
κορίτσια.[14,15]
Παρατηρούμε ότι η ωοθηκική λειτουργία είναι φυσιολογική στην πλειοψηφία των
κοριτσιών που θεραπεύτηκαν κατά την προεφηβική ηλικία, ενώ αυτή παραμένει φυσιολογική
σε μικρό μόνο ποσοστό των νεαρών γυναικών που θεραπεύτηκαν κατά την αναπαραγωγική
ηλικία.
Με βάση τα ανωτέρω στοιχεία, είναι εύλογο να υποθέσει κάποιος ότι αν μπορέσουμε
να δημιουργήσουμε ένα προεφηβικό περιβάλλον στις ενήλικες γυναίκες πριν την
έναρξη της χημειοθεραπείας, είναι πιθανό να μειωθεί η τοξικότητα στις γονάδες.[16]
Αντίθετα, στους άνδρες, παρόμοια υπόθεση δεν έχει θέση και δεν φαίνεται να είναι
βάσιμη, καθώς το ποσοστό των ανδρών με αζωοσπερμία είναι το ίδιο υψηλό για αυτούς
που θεραπεύτηκαν σε προεφηβικό και μετεφηβικό στάδιο ανάπτυξης.
ΜΕΛΕΤΕΣ
ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ
Από πειράματα σε πειραματόζωα φαίνεται ότι η κυκλοφωσφαμίδη άμεσα μειώνει το
συνολικό αριθμό ωοθυλακίων καταστρέφοντας τα μεσαίου και μεγάλου μεγέθους ωοθυλάκια,
ενώ δεν επηρεάζει τον αριθμό των μικρών ωοθυλακίων. Περαιτέρω, αναστέλλει τη
φυσιολογική λειτουργία των κοκκιωδών κυττάρων και αλλοιώνει τη μορφολογία τους,
ενώ τα ωάρια παραμένουν ατρητικά. Όλες οι παραπάνω δράσεις επηρεάζονται από
τη συγκέντρωση του φαρμάκου και τη διάρκεια έκθεσης σε αυτό.[16,17]
Όταν χορηγήθηκαν ανάλογα του GnRH (GnRH-a) σε πειραματόζωα (rats), φάνηκε ότι
τα GnRH-a αναστέλλουν την εξέλιξη των ωοθυλακίων από το στάδιο ηρεμίας (resting
primordial follicles) στα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια που είναι ευαίσθητα στα κυτταροστατικά.
Η δράση αυτή μπορεί να τους επιτρέψει να ανακάμψουν από την επίδραση των κυτταροστατικών.
Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της πρόσληψης [3Η] θυμιδίνης και συνεπώς
και του μεταβολισμού του ωοθηκικού ιστού και στο ωοθηκικό DNA, η οποία εμφανίζεται
το νωρίτερο 5 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η μείωση αυτή είναι περισσότερο
έκδηλη στο DNA των ωοθηκών, παρά στο DNA των όρχεων. Αυτή η διαφορά στη μεταβολή
του μεταβολισμού πιθανότατα να εξηγεί και τη μεγαλύτερη προστατευτική δράση
των GnRH-α στις γυναίκες απ΄ ό,τι στους άνδρες.[18]
ΠΟΙΟ
ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟ ΧΡΟΝΟΔΙΑΓΡΑΜΜΑ;
Ένα σημαντικό ερώτημα που τίθεται είναι ποιο είναι το συντομότερο μεσοδιάστημα
ανάμεσα στην πρώτη δόση GnRH-α και την έναρξη της χημειοθεραπείας, έχοντας υπ'
όψη αφ' ενός ότι οι ογκολόγοι θεωρούν επιβεβλημένη την έναρξη του θεραπευτικού
πρωτοκόλλου το συντομότερο δυνατό μετά την ολοκλήρωση της διαγνωστικής διαδικασίας
και αφ' ετέρου ότι οι GnRH-α οδηγούν σε ενεργοποίηση των γονάδων μετά την πρώτη
δόση, με αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης για 1-3 εβδομάδες μετά, τα οποία δεν
είναι σίγουρο εάν συνοδεύονται και από αυξημένη μιτωτική διαδικασία στις ωοθήκες
και διαφοροποίηση των ωοθυλακίων.[16]
Σε άρρενα πειραματόζωα, η σύγχρονη χορήγηση GnRH-α μαζί με την κυκλοφωσφαμίδη
έχει προστατευτική επίδραση στο βλαστικό επιθήλιο.
Σε κλινική μελέτη που αφορούσε σε 6 ενήλικες άνδρες με λέμφωμα, χορηγήθηκε GnRH-α
50μg/ημ. υποδόρια καθημερινά πριν την έναρξη της θεραπείας (διάμεση 5 ημ., εύρος
3-10 ημ.) και καθ' όλη τη διάρκειά της. Ένα χρόνο μετά τη διακοπή της θεραπείας,
η FSH παρέμενε παθολογικά υψηλή σε όλους τους ασθενείς, ενώ 5/6 εμφάνιζαν αζωοσπερμία.
Ένας εμφάνισε σπερματογένεση 1 χρόνο μετά, παρότι η FSH παρέμεινε υψηλή.[19]
Σχετικά με την προφυλακτική δράση στις γυναίκες, πειράματα σε θηλυκούς πιθήκους
Rhesus έδειξαν ότι η σύγχρονη χορήγηση GnRH-α μαζί με την κυκλοφωσφαμίδη, οδήγησε
σε μείωση του ρυθμού απώλειας των ωοθυλακίων, καθώς και του συνολικού αριθμού
που καταστράφηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε σύγκριση με τους αντίστοιχους
αριθμούς ωοθυλακίων στους πιθήκους που έλαβαν μόνο κυκλοφωσφαμίδη.[20]
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Με βάση τα αποτελέσματα σε πειραματόζωα έγινε και κλινική μελέτη σε ανθρώπους,
που αφορούσε σε 40 γυναίκες με λέμφωμα Hodgkin και non-Hodgkin, στις οποίες
χορηγήθηκε Decapeptyl, 7-10 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας και μέχρι την
ολοκλήρωσή της, ή για μέγιστη διάρκεια 6 μήνες. Ποσοστό 96% των γυναικών αυτών
εμφάνισαν φυσιολογικό κύκλο μέσα σε 3-8 μήνες από το τέλος της θεραπείας, ενώ
το αντίστοιχο ποσοστό για την ομάδα ελέγχου (ιστορικοί μάρτυρες) ήταν 35%.[16,21,22]
Νεότερα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η μέτρηση των τιμών ανασταλτίνης-Α και Β
στον ορό ασθενών (Inhibin-A, -B) βοηθούν στην ανίχνευση της ωοθηκικής ανεπάρκειας,
σε συνδυασμό με τις μετρήσεις FSH, LH και Ε2, αφού παραμένουν χαμηλές σε περίπτωση
ανεπάρκειας.[23]
Εδώ πρέπει να σημειώσουμε ότι τα ευρήματα των διαφόρων μελετών διαφέρουν και
αυτό μπορεί να αποδοθεί στους παρακάτω παράγοντες:
1. Τα αποτελέσματα στα πειραματόζωα μπορεί να μην είναι πλήρως επαναλήψιμα στις
γυναίκες, γιατί ο κύκλος σε αυτά είναι 4 ημέρες χωρίς έμμηνο ρύση, ενώ ο κύκλος
στις γυναίκες είναι 28 ημέρες με έμμηνο ρύση.
2. Τα πειραματόζωα έχουν υποδοχείς του GnRH στις ωοθήκες, ενώ οι γυναίκες δεν
έχουν.
3. Υπάρχει διαφορά στο χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση του αγωνιστή
του GnRH μέχρι την έναρξη της χημειοθεραπείας στις διάφορες μελέτες.
Πιθανόν σε κάποιες μελέτες, η καταστολή με GnRH-α να μην ήταν πλήρης, λόγω ανεπαρκούς
δοσολογίας.
ΣΥΝΟΨΗ
Η καταστολή του υποθαλαμοϋποφυσιακού άξονα και των γονάδων με GnRH-α τουλάχιστον
δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής,
φαίνεται να προφυλάσσει τις ενήλικες γυναίκες από την εμφάνιση αμηνόρροιας και
υπεργοναδοτροπικής ωοθηκικής ανεπάρκειας.
Καθώς 1-2 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση υπάρχει υπερευαισθητοποίηση / διέγερση
αντί για απευαισθητοποίηση των γονάδων και πιθανόν η έναρξη της χημειοθεραπείας
σε αυτό το διάστημα να βρίσκει τις ωοθήκες σε κατάσταση ωοθυλακικής διέγερσης,
θα μπορούσε να είναι χρήσιμη η σύγχρονη χορήγηση ανταγωνιστή του GnRH κατά την
πρώτη ένεση του αναλόγου του GnRH, προκειμένου να προληφθεί η πρώιμη ευαισθητοποίηση
των ωοθηκών και, παράλληλα, να αποφεύγεται η καθυστέρηση της χημειοθεραπείας.
Η θεραπεία με GnRH-α δεν φαίνεται να έχει ευεργετική επίδραση στην πρόληψη της
τοξικότητας επί των όρχεων σε άρρενες ασθενείς.
Gonadal prophylaxis during
chemotherapy with the use of gonadotrophin releasing hormone analogues (GnRH-a)
E. Vlachopapadopoulou, V. Papadakis
(Ann Clin Paediatr Univ Atheniensis 2004, 51(4):354-358)
Survival of paediatric patients
with malignancies is high, therefore appreciation and prevention of long term
sequelae of the treatment applied is very important. It is well established
that prepubertal girls suffer far less gonadal dysfunction following chemotherapy
than post-pubertal subjects. Hence, it appears reasonable to create a prepubertal
milieu for the ovaries prior to initiating chemotherapy, by inhibiting their
function with the use of GnRH analogues. The time necessary to reach this effect
is still debated.
This paper summarizes the animal and clinical data on the use of GnRH-a in newly
diagnosed cancer patients, in an effort to preserve their gonadal function.
Key
words: malignancies, gonadal function, GnRH.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Pui C-H. Childhood leukemias. N Engl J Med 1995, 332:1618-1625.
2. Donaldson SS. Lessons from our children. Int J Radiation Oncology Biol Phys
1993, 26:739-749.
3. DeLaat CA, Lampkin BC. Long-term survivors of childhood cancer: evaluation
and identification of sequelae of treatment. CA Cancer J Clin 1992, 42:263-282.
4. Papadakis V, Vlachopapadopoulou E, Van Syckle K, Ganshaw l, Kalmanti M, Tan
C et al. Gonadal function in young patients successfully treated for Hodgkin
disease. Med Pediatr Oncol 1999, 32:366-372.
5. Watson AR, Rance CP, Bain J. Longterm effects of cyclophosphamide on testicular
function. Br Med J 1985, 291:1457-1460.
6. Blumenfeld Z, Shapiro D, Shteinberg M, Avivi I, Nahir M. Preservation of
fertility and ovarian function and minimizing gonadotoxicity in young women
with systemic lupus erythematosus treated by chemotherapy. Lupus 2000, 9:401-405.
7. Guesry P, Lenoir G, Broyer M. Gonadal effects of chlorambucil given to prepubertal
and pubertal boys for nephrotic syndrome. J Pediatr 1978, 92:299-303.
8. Dhabhar BN, Malhotra H, Joseph R, Garde S, Bhasin S, Sheth A et al. Gonadal
function in prepubertal boys following treatment for Hodgkin's disease. Am J
Pediatr Hematol Oncol 1993, 15:306-310.
9. Mackie EJ, Radford M, Shalet SM . Gonadal function following chemotherapy
for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol 1996, 27:74-78.
10. Schilsky RL, Sherins RL, Hubbard SM, Wesley MN, Young RC, DeVita VT. Long-term
follow-up of ovarian function in women treated with MOPP chemotherapy for Hodgkin's
disease. Am J Med 1981, 71:552-556.
11. Shafford EA, Kingston JE, Malpas JS, Plowman PN, Pritchard J, Savage MO
et al. Testicular function following the treatment of Hodgkin's disease in childhood.
Br J Cancer 1993, 68:1199-1204.
12. Clark ST, Radford JA, Crowther D, Swindell R, Shalet SM. Gonadal function
following chemotherapy for Hodgkin's disease: A comparative study of MVPP and
a seven drug hybrid regimen. J Clin Oncol 1995, 13:134-139.
13. Bramswig, JH, Heiermann E, Heimes U, Schlegel W, Hanke JP, Schellong G.
Ovarian function in 63 girls treated for Hodgkin's disease (HD) according to
the West-German DAL-HD-78 and DAL-HD-82 therapy study. Medical and Pediatric
Oncology 1989, 17:344. Ref Type: Abstract.
14. Παπαδάκης Β. Επιπτώσεις της θεραπείας στο τελικό ανάστημα και τη λειτουργία
των γονάδων σε παιδιά που έχουν ιαθεί από νόσο του Hodgkin. (Διδακτορική Διατριβή).
Πανεπιστήμιο της Κρήτης, 1999.
15. Kreuser ED, Felsenberg D, Behles C, Seibt-Jung H, Mielcarek M, Diehl V et
al. Long-term gonadal dysfunction and its impact on bone mineralization in patients
following COPP/ABVD chemotherapy for Hodgkin's disease. Ann Oncol 1992, 3(4):105-110.
16. Blumenfeld Z, Avivi I. Trying to preserve ovarian function in the face of
chemotherapy? Fertil Steril 1999, 71:773-775.
17. Ataya K, Moghissi K. Chemotherapy-induced premature ovarian failure: mechanisms
and prevention. Steroids 1989, 54:607-626.
18. Ataya KM, Pydyn EF, Ramahi-Ataya AJ. The effect of cyclophosphamide on human
and rat ovarian granulosa cells in vitro. Reprod Toxicol 1990, 4:121-125.
19. Johnson DH, Linde R, Hainsworth JD, Vale W, Rivier J, Stein R et al. Effect
of a luteinizing hormone releasing hormone agonist given during combination
chemotherapy on posttherapy fertility in male patients with lymphoma: preliminary
observations. Blood 1985, 65:832-836.
20. Ataya K, Rao LV, Lawrence E, Kimmel R. Luteinizing hormone-releasing hormone
agonist inhibits cyclophosphamide-induced ovarian follicular depletion in rhesus
monkeys. Biol Reprod 1995, 52:365-372.
21. Blumenfeld Z, Avivi I, Ritter M, Rowe JM. Preservation of fertility and
ovarian function and minimizing chemotherapy-induced gonadotoxicity in young
women. 1999, 6:229-239.
22. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben Shahar M, Haim N. Prevention
of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma
by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum
Reprod 1996, 11:1620-1626.
23. Blumenfeld Z. Preservation of fertility and ovarian function and minimalization
of chemotherapy associated gonadotoxicity and premature ovarian failure: the
role of inhibin-A and -B as markers. Mol Cell Endocrinol 2002, 187:93-105.
