Iatriki on line

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Αντι-CD20 χιμαιρικό μονοκλωνικό
αντίσωμα στη θεραπευτική πράξη

Μ. Μοσχόβη
Γ. Τρίμης
Φ. Τζωρτζάτου - Σταθοπούλου

Μονάδα Αιματολογίας - Ογκολογίας
Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής
Πανεπιστημίου Αθηνών,
Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία"

Υποβλήθηκε: 4/12/03

ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Το CD20 αντιγόνο είναι μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εντοπίζεται στην επιφάνεια του Β-λεμφοκυττάρου. Το χιμαιρικό μονοκλωνικό αντι-CD20 αντίσωμα (ριτουξιμάμπη) είναι ένας καινούργιος βιολογικός παράγοντας που εξαλείφει τα Β-λεμφοκύτταρα από το περιφερικό αίμα για 3-6 μήνες. Η ιδιότητά του αυτή το κατέστησε τμήμα της συνήθους θεραπείας σε ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα. Πρόσφατες αναφορές καταγράφουν ότι η ριτουξιμάμπη είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε ασθενείς με νόσημα αυτοοάνοσης αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ανθεκτικής ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας (ΙΘΠ) της παιδικής ηλικίας. Οι περισσότερες παρενέργειες σχετίζονται με την έγχυση του φαρμάκου και είναι ήπιες. Περισσότερες μελέτες και παρακολούθηση των ασθενών για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα είναι απαραίτητα, προκειμένου να εξαχθούν πιο ασφαλή συμπεράσματα. (Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004, 51(4):347-353)

Λέξεις ευρετηριασμού: CD20 αντιγόνο, ριτουξιμάμπη, μη-Hodgkin λέμφωμα, αυτοάνοσο νόσημα.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα τελευταία χρόνια, η αλματώδης ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας έχει οδηγήσει στην παραγωγή βιολογικών προϊόντων που αποτελούν τις νεώτερες θεραπείες νοσημάτων, η παθογένεια των οποίων στηρίζεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό. Η ριτουξιμάμπη (rituximab) είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που προέρχεται από την κατάλληλη σύνθεση του σταθερού τμήματος της ανθρώπειας ανοσοσφαιρίνης με το μεταβλητό τμήμα ανοσοσφαιρίνης ποντικού και συνδέεται με το CD20 αντιγόνο, το οποίο ανιχνεύεται σε όλα τα στάδια εξέλιξης του Β- λεμφοκυττάρου.[1] Αρχικά χρησιμοποιήθηκε μεμονωμένα, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, στην αντιμετώπιση κακοήθων νοσημάτων Β κυτταρικής προέλευσης, όπως το μη-Hodgkin λέμφωμα, η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, το πολλαπλό μυέλωμα και η λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή μετά από μεταμόσχευση.[2,3]
Η παρατηρούμενη εξαφάνιση των Β-λεμφοκυττάρων από τον ορό και το λεμφικό ιστό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε το φάρμακο, έδωσε το ερέθισμα ώστε να χορηγηθεί σε αυτοάνοσα νοσήματα, η παθογένεια των οποίων σχετίζεται με την ανεξέλεγκτη παραγωγή αντισωμάτων από παθολογικό κλώνο Β-λεμφοκυττάρων, όπως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ), η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ) και τα νοσήματα του συνδετικού ιστού. Στην παιδική ηλικία μικρή εμπειρία αρχίζει να αποκτάται διεθνώς, κυρίως στην αντιμετώπιση της χρόνιας ΙΘΠ.[4,5]

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗΣ
H ριτoυξιμάμπη είναι από τα πρώτα χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πράξη. Είναι αντι-CD20 χιμαιρικό IgG1κ μονοκλωνικό αντίσωμα και αποτελείται από ένα σταθερό τμήμα ανθρώπειου IgG1κ αντισώματος και από μεταβλητές περιοχές της ελαφριάς και της βαριάς αλυσίδας του IgG αντισώματος που προέρχονται από ποντίκι. Η σύνθεση μέρους του μονοκλωνικού αντισώματος από άνθρωπο συντελεί ώστε το σκεύασμα να έχει μειωμένη αντιγονικότητα και να προκαλεί λιγότερες αλλεργικές αντιδράσεις. Το CD20 είναι διαμεμβρανικό αντιγόνο (37-kd φωσφοπρωτεΐνη) στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων που επηρεάζει την ενεργοποίηση των κυττάρων, τη διαφοροποίηση και τη μετάβασή τους από τη φάση G1 του κυτταρικού πολλαπλασιασμού στη φάση S, ενεργοποιώντας το κανάλι διαύλου του ασβεστίου. Εμφανίζεται στα τελικά στάδια διαφοροποίησης του Β-λεμφοκυττάρου και δεν εκφράζεται στο αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο ούτε σε άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Για το λόγο αυτό, το CD-20 αντιγόνο είναι ιδανικό για θεραπεία-στόχο, καθώς δεν προκαλεί τοξικότητα από άλλα συστήματα. Δεν είναι γνωστό άλλο αντιγόνο στον ανθρώπινο οργανισμό με παρόμοιες ιδιότητες.[6] Η ριτουξιμάμπη προσφέρεται για επιλεκτική ανοσοθεραπεία διότι: α) δεσμεύει το CD20 αντιγόνο που εκφράζεται αποκλειστικά στα Β-λεμφοκύτταρα και όχι στα προγονικά Β-κύτταρα, στα πλασματοκύτταρα και στα πολυδύναμα αιμοποιητικά κύτταρα (stem cells),[7] β) δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα, γ) δεν απομακρύνεται από την επιφάνεια των CD20 κυττάρων μετά τη δέσμευσή της από το αντίσωμα, ούτε υπόκειται σε μηχανισμό προς τα κάτω ρύθμισης (down regulation) και δ) έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής στον ανθρώπινο οργανισμό από άλλα χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα. Η χορήγηση του αντι-CD20 αντισώματος επάγει την αυξημένη απόπτωση και το θάνατο των Β-κυττάρων μέσω ενεργοποίησης του μηχανισμού του συμπληρώματος και των Τ-κατασταλτικών κυττάρων.[8] Η ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Cγ και του μορίου Bax που είναι μέλος της οικογένειας του Bcl-2, σε συνδυασμό με την αδρανοποίηση του c-myc και του μονοπατιού 3/ιντερλευκίνης-6 ενέχονται σε αυτή τη διαδικασία. Για διάστημα 3-6 μηνών δεν ανιχνεύονται Β-λεμφοκύτταρα στον ορό των ασθενών. Μειονέκτημα του φαρμάκου είναι ότι δεν εξαλείφει τα πλασματοκύτταρα επειδή δεν φέρουν CD20 αντιγόνο. Έτσι, παραμένουν κάποια κύτταρα που παράγουν αυτοαντισώματα αυτό, όμως, έχει και θετική πλευρά διότι δεν επηρεάζονται τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών στον ορό των ασθενών.[9] Ίσως οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να περιλάβουν τη συγχορήγηση της ριτουξιμάμπης με ένα βιολογικό παράγοντα, ο οποίος θα καταστέλλει την ενεργοποίηση των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων (π.χ. αντι-CD4 αντισώματα).[3]
Ο τρόπος δράσης του αντι-CD20 θέτει την υπόνοια ότι μπορεί να είναι αποτελεσματικό σε νοσήματα των οποίων η παθογένεια βασίζεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό που πυροδοτείται από παθολογικό κλώνο Β-λεμφοκυττάρων. Η θετική δράση του φαρμάκου οφείλεται, όχι μόνο στην εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων (οφείλεται στην καταστροφή των ευαισθητοποιημένων από ξένα αντιγόνα Β-λεμφοκυττάρων), αλλά και σε τροποποίηση της βιολογικής συμπεριφοράς τους. Η ανοσοτροποποιητική δράση του αντι-CD20 φαίνεται από το γεγονός ότι οι ασθενείς παραμένουν σε ύφεση ακόμη και μετά την επάνοδο των Β-λεμφοκυττάρων στα πρότερα επίπεδα, ενώ η χρονική διάρκεια της εξάλειψης των Β-λεμφοκυττάρων ήταν ίδια στους ασθενείς που παρουσίασαν ύφεση της νόσου με αυτούς που δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση του φαρμάκου. Συνεπώς, το πλήρες φάσμα της δράσης του φαρμάκου δεν είναι γνωστό, καθώς φαίνεται ότι έχει και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, επαναφέροντας το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς σε πρωιμότερο στάδιο, όπου επανακτάται η ανοσολογική ανοχή. Όμως και οι μηχανισμοί αντοχής στη δράση του δεν είναι γνωστοί. Το αντι-CD20 ανιχνεύεται στον ορό μέχρι 3-5 εβδομάδες μετά τη χορήγησή του.[10,11] Σε μελέτες, που μετρήθηκαν τα επίπεδα της ριτουξιμάμπης στον ορό, διαπιστώθηκε συσχέτιση των επιπέδων της και του διαστήματος που αυτά ανιχνεύονται στον ορό με την αποτελεσματικότητα της δράσης της. Η συνήθης δόση είναι 375mgr/m2 ενδοφλεβίως, μία φορά την εβδομάδα για 4 δόσεις.

ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΑΚΟΗΘΕΙΩΝ
ΤΟΥ Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟΥ
Οι ιδιότητες του φαρμάκου ώθησαν τους ερευνητές να το χορηγήσουν αρχικά σε κακοήθεις διεργασίες του Β-λεμφοκυττάρου και κυρίως σε μη-Hodgkin λέμφωμα Β κυτταρικής προέλευσης. Το 1997 πήρε επίσημη έγκριση, αρχικά από το FDA (Food and Drug Administration) στις ΗΠΑ και ακολούθως σε όλες σχεδόν τις χώρες, για τη θεραπεία του μη-Hodgkin λεμφώματος.[2] Δοκιμάστηκε είτε ως μονοθεραπεία, κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, είτε σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Η συγχορήγησή του με CHOP έχει αυξήσει τα ποσοστά κλινικής και μοριακής ύφεσης, χωρίς να παρατηρηθεί αυξημένη τοξικότητα, με αποτέλεσμα την άνοδο της πενταετούς επιβίωσης χωρίς νόσο σε επίπεδα >60%. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά ακόμη και σε όγκους θετικούς στη bcl-2 πρωτεΐνη, η παρουσία της οποίας είναι κακός προγνωστικός δείκτης. Στους περισσότερους από τους ασθενείς όπου η νόσος δεν υφέθηκε, υπήρξε μείωση της μετρήσιμης νόσου κατά 25-35%. Εξίσου θετικά αποτελέσματα έχουν διαπιστωθεί από τη χορήγηση του αντι-CD20 αντισώματος ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπή. Άλλα αιματολογικά κακοήθη νοσήματα όπου η ριτουξιμάμπη φαίνεται να αυξάνει την επιβίωση, είναι η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, το πολλαπλό μυέλωμα και η λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή μετά από μεταμόσχευση.[2,3] Σε πειραματικές μελέτες έχει αποδειχθεί in vitro συνέργεια της ριτουξιμάμπης με τη φλουνταραμπίνη.[12]

ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ
Η διαπίστωση ότι η χορήγηση της ριτουξιμάμπης προκαλεί παροδική εξαφάνιση των Β-λεμφοκυττάρων από τον ορό, κατέστησε το φάρμακο υποψήφιο να χορηγηθεί και σε άλλα νοσήματα, στην παθογένεια των οποίων εμπλέκονται τα Β-λεμφοκύτταρα. Η μεγαλύτερη κατηγορία τέτοιων νοσημάτων είναι αυτά που η παθογένειά τους βασίζεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό. Ειδικότερα, τα Β-λεμφοκύτταρα με την αντιγονοπαρουσιαστική τους δράση επάγουν τη δράση των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων και των μακροφάγων, ενώ ταυτόχρονα παράγουν κυτταροκίνες και αυτοαντισώματα που οδηγούν σε λύση των κυττάρων-στόχων.[9]
Aυτοάνοσα νοσήματα όπου το μονοκλωνικό αντι-CD20 αντίσωμα έχει δοκιμαστεί, είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο ΣΕΛ, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία θερμού ή ψυχρού τύπου, η αυτοάνοση ουδετεροπενία, η πρόληψη της οξείας νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή, η μυασθένεια, η IgM πολυνευροπάθεια, η δερματομυοσίτιδα και το πεμφιγοειδές.[13] Μέχρι σήμερα, η ριτουξιμάμπη έχει χορηγηθεί σε μικρό αριθμό ασθενών και το διάστημα παρακολούθησης μετά τη χορήγηση του φαρμάκου είναι περιορισμένο.[11]
Σε ασθενείς με ΣΕΛ, μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, παρατηρήθηκε ύφεση της αρθρίτιδας, της δερματικής αγγειίτιδας, της κόπωσης, της αναιμίας ή και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς, αν και τα επίπεδα των αντι-DNA αντισωμάτων δεν επηρεάστηκαν καθόλου. Αντιθέτως, υπήρξε αύξηση των κλασμάτων του συμπληρώματος στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν. Στους μισούς από αυτούς τους ασθενείς υπήρξε βελτίωση της πορείας της νόσου, ακόμη και κατά την περίοδο όπου οι τιμές των Β-λεμφοκυττάρων είχαν επανέλθει στα πρότερα επίπεδα (12-18 μήνες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου). Έτσι, οι απαιτούμενες δόσεις κορτιζόνης ή και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων μειώθηκαν.[6,11]
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η χορήγηση της ριτουξιμάμπης ήταν πιο αποτελεσματική όταν συνδυάστηκε με μεθοτρεξάτη ή κυκλοφωσφαμίδη. Υπήρξε ύφεση της υμενίτιδας, διαπιστωμένη ακτινολογικά και υπερηχογραφικά, σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, κατά την περίοδο όπου τα επίπεδα Β-λεμφοκυττάρων στον ορό ήταν μη ανιχνεύσιμα (περίπου 6 μήνες). Το ίδιο διάστημα υπήρξε αντικειμενική βελτίωση των συμπτωμάτων και σημείων της αρθρίτιδας και μεγάλη μείωση των επιπέδων του ρευματοειδή παράγοντα και της CRP στον ορό. Σε ποσοστό 30% των ασθενών αναφέρεται παραμονή της ευεργετικής δράσης του φαρμάκου για διάστημα πέραν των 6 μηνών.[6]
Από τα υπόλοιπα αυτοάνοσα νοσήματα, μεγαλύτερος αριθμός καταγεγραμμένων περιπτώσεων υπάρχει στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ) και στην πρόληψη της οξείας νόσου μοσχεύματος εναντίον ξενιστή. Στην ΑΑΑ, η κλινική ανταπόκριση κυμαίνεται από 70-95%, με χρονικό διάστημα παρακολούθησης 4 μήνες-2.5 χρόνια. Σε μία αρκετά μεγάλη σειρά περιστατικών, η συχνότητα της οξείας νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια, που υποβλήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών, ήταν μικρότερη σε αυτούς που είχαν λάβει ριτουξιμάμπη (18% αντί 51%).[6]

ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗΣ ΠΟΡΦΥΡΑΣ (ΙΘΠ)
Στα παιδιά, μεγαλύτερη εμπειρία από τη χορήγηση του φαρμάκου υπάρχει στη χρόνια ΙΘΠ που είναι συχνότερη από τα υπόλοιπα αυτοάνοσα νοσήματα σε αυτή την ηλικία.[14] Η ΙΘΠ είναι μία ανοσολογικού τύπου διαταραχή, στην οποία τα αιμοπετάλια ωψονοποιούνται από αυτοαντισώματα και καταστρέφονται πρόωρα από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Ποσοστό 10-15% των παιδιών με ΙΘΠ αναπτύσσουν χρόνια νόσο που καθίσταται ανθεκτική στη χορήγηση όλων των δυνατών θεραπευτικών σχημάτων, όπως η κορτιζόνη, η γ-σφαιρίνη, η αζαθειοπρίνη, η κυκλοσπορίνη, η ιντερφερόνη και οι ώσεις κορτιζόνης σε υψηλές δόσεις. Στα παιδιά αυτά, η νόσος επιμένει ακόμη και μετά τη σπληνεκτομή. Είναι, λοιπόν, αναγκαία η αναζήτηση πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών λύσεων για την αντιμετώπιση αυτής της ομάδας παιδιών που έχουν υψηλό ποσοστό θνητότητας (10-20%) από εγκεφαλική αιμορραγία.
Το αντι-CD20 χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα φαίνεται ότι είναι μία καινούργια θεραπευτική επιλογή για την ΙΘΠ. Σε προκαταρκτικές μελέτες ενηλίκων, στις οποίες συμπεριλαμβάνονταν και λίγα παιδιά με χρόνια πολυανθεκτική ΙΘΠ, υπήρξε ανταπόκριση σε ποσοστό 50-60%.[15,16] Σε μερικές μελέτες φαίνεται ότι το φάρμακο μπορεί να είναι αποτελεσματικό και με βραχύτερη της καθιερωμένης διάρκεια θεραπείας.[17] Στους περισσότερους ασθενείς υπάρχει ανταπόκριση μετά την πρώτη έγχυση, ενώ σε λιγότερους ασθενείς το αποτέλεσμα φαίνεται 4-8 εβδομάδες μετά το τέλος του συνολικού σχήματος. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται κατανέμονται σε ίδια περίπου ποσοστά σε 3 κατηγορίες: ομάδα Ι, όπου τα αιμοπετάλια του περιφερικού αίματος παραμένουν σε επίπεδα >100.000/μl, ομάδα ΙΙ όπου παραμένουν >50.000/μl και ομάδα ΙΙΙ όπου παραμένουν <50.000/μl. Στην τελευταία ομάδα, παρά το χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν μείζονες αιμορραγικές εκδηλώσεις και δε χρήζουν άλλης θεραπείας.[18] H ύπαρξη της ομάδας ΙΙΙ θέτει την υπόνοια ότι το φάρμακο δεν αναστέλλει απλώς την ανοσολογική διεργασία που καταστρέφει τα αιμοπετάλια, αλλά βελτιώνει και την αιμοστατική λειτουργία τους. Στους περισσότερους ασθενείς που ανταποκρίνονται, η νόσος παραμένει σε ύφεση επί μακρόν, αν και το διάστημα παρακολούθησης δεν ξεπερνά τους 12-18 μήνες. Όταν η νόσος υποτροπιάζει, επαναχορηγείται μονοκλωνικό αντι-CD20 αντίσωμα και υπάρχει ικανοποιητική απάντηση περίπου στους μισούς. Να σημειωθεί ότι στα παιδιά και στις γυναίκες τα ποσοστά ανταπόκρισης είναι υψηλότερα.

ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΠΛΕΓΜΕΝΗ ΑΠΟ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΝΑΣΤΑΛΤΩΝ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ VIII ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ Α
H χορήγηση της ριτουξιμάμπης σε αιμορροφιλικούς ασθενείς που είχαν αναπτύξει ανασταλτές του παράγοντα VIII, είχε πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα, αν και λόγω της σπανιότητας της νόσου το δείγμα παραμένει μικρό. Σε όλους τους ασθενείς υπήρξε μεγάλη πτώση του τίτλου των ανασταλτών στον ορό και ύφεση των αιμορραγικών εκδηλώσεων.[13] Βέβαια, μετά από 6-9 μήνες που επανήλθε ο αριθμός των Β-λεμφοκυττάρων στα πρότερα επίπεδα, οι μισοί ασθενείς υποτροπίασαν. Το οικονομικό όφελος αυτής της θεραπευτικής παρέμβασης είναι μεγάλο, καθώς η χορήγηση της ριτουξιμάμπης κοστίζει λιγότερο απ' ό,τι μίας ημέρας θεραπεία με τον ανασυνδυασμένο παράγοντα VIII και το σύμπλεγμα του παράγοντα VIIa (NovoSeven). Αν αναλογιστεί κανείς ότι η χορήγηση των συγκεκριμένων παραγόντων είναι σχεδόν καθημερινή σε ασθενείς με αυξημένο τίτλο ανασταλτών και ότι συχνά χορηγούνται αυξημένες δόσεις του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIII προκειμένου να επιτευχθεί ανοσολογική ανοχή, τότε γίνεται αντιληπτή η τεράστια συνεισφορά του μονοκλωνικού αντι-CD20 αντισώματος στην οικονομία της Υγείας. Σε ασθενείς, μάλιστα, με χαμηλότερους τίτλους ανασταλτών του παράγοντα VIII (<30 Bethesda units), έχει υπάρξει ανταπόκριση και με βραχύτερο διάστημα χορήγησης της ριτουξιμάμπης.[13]

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗΣ
Το φάρμακο γίνεται καλά ανεκτό από τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών. Τα συχνότερα συμβάματα συμβαίνουν κατά την έγχυση, συνδέονται με απελευθέρωση κυτταροκινών και είναι η αδιαθεσία, ο πυρετός, το ρίγος, ο πονοκέφαλος και ο κνησμός.[19] Σπανιότερα έχουν αναφερθεί υπόταση, εξάνθημα, βρογχόσπασμος και αγγειοοίδημα, ενώ έχει καταγραφεί και μία περίπτωση συνδρόμου Stevens-Johnson.[20] Ποσοστό 95% αυτών των παρενεργειών είναι ήπιες και υποχωρούν αυτόματα μόλις διακοπεί η έγχυση. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, θεραπεία με αντιπυρετικά, αντιισταμινικά και, αν καταστεί αναγκαίο, κορτιζόνη ελέγχει τα συμπτώματα. Η επανέγχυση του φαρμάκου μετά την πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων σπάνια συνδέεται με υποτροπή αυτών.[21] Παρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί εβδομάδες ή μήνες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και οφείλονται σε απροσδιόριστους ανοσολογικούς μηχανισμούς, είναι οι αρθραλγίες, η αγγειίτιδα, η ορονοσία, η διάμεση πνευμονίτιδα, η ραγοειδίτιδα, το πεμφιγοειδές και η επίμονη ουδετεροπενία.[22] Η μείωση ή και πλήρης εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων για διάστημα 3-6 μηνών ευθύνεται για μικρή αύξηση της συχνότητας των λοιμώξεων σε αυτό το διάστημα, συνήθως βακτηριακών που, όμως, σπάνια είναι μεγάλης κλινικής βαρύτητας μια και οι ανοσοσφαιρίνες, τα ουδετερόφιλα περιφερικού αίματος και τα Τ λεμφοκύτταρα σπάνια επηρεάζονται.[23] Αυτό που προβληματίζει είναι η περίπτωση αναζωπύρωσης παλαιών λοιμώξεων, όπως οι λίγες περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β που έχουν αναφερθεί.[24,25] Αντισώματα στρεφόμενα εναντίον του μονοκλωνικού αντισώματος (αντιχιμαιρικά αντισώματα) σπάνια ανιχνεύονται και δε φαίνεται να έχουν επίδραση στην τοξικότητα και στην κλινική ανταπόκριση. Ωστόσο, ο προσδιορισμός αυτών των αντισωμάτων είναι δύσκολος και παραλείπεται στις περισσότερες μελέτες. Απαιτείται η ανάπτυξη πιο εύχρηστης και ευαίσθητης μεθόδου.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Συμπερασματικά, η ριτουξιμάμπη φαίνεται να είναι αξιόπιστη εναλλακτική επιλογή στην αντιμετώπιση νοσημάτων που προέρχονται από διαταραχή του Β-λεμφοκυττάρου, όταν οι συμβατικές θεραπείες δεν φέρνουν αποτέλεσμα. Ζητήματα που παραμένουν ανοιχτά είναι ο προσδιορισμός του ακριβούς μηχανισμού δράσης, της καταλληλότερης δόσης, των ενδείξεων επαναχορήγησης ή συγχορήγησης με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και των απώτερων επιπλοκών του φαρμάκου, αν υπάρχουν. Τα ερωτήματα αυτά θα απαντηθούν όταν υπάρξουν περισσότερες μελέτες και ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών γίνει μεγαλύτερος.

Anti-CD20 chimeric monoclonal antibody in therapeutic action
M. Moschovi, G. Trimis, F. Tzortzatou-Stathopoulou
(Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2004, 51(4):347-353)

CD20 antigen is a transmembrane protein found on the surface of B-cells. The chimeric monoclonal anti-CD20 antibody (rituximab) is a novel biologic agent that depletes Β-lymphocytes in peripheral blood for 3-6 months. Rituximab has become part of the standard therapy for patients with non Hodgkin's lymphoma. In recent reports, it is observed that rituximab is also active and safe in many patients with autoimmune diseases, including chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) of childhood. Most adverse events are infusion associated and are mild. More studies and long-term follow-up of patients are necessary in order to obtain safe conclusions.

Key words: CD20 antigen, rituximab, non Hodgkin's lymphoma, autoimmune disease.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL. Mechanism of action of rituximab. Anticancer Drugs 2002, 13(2):S3-10.
2. Bosly A, Keating MJ, Stasi R, Bradstock K. Rituximab in B-cell disorders other than non-Hodgkin's lymphoma. Anticancer Drugs 2002, 13(2):S25-33.
3. Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-Β cell therapy. Arthritis Rheum 2003, 48:1484-1492.
4. Aggrarwal A, Catlett JP. Rituximab: an anti-CD20 antibody for the treatment of chronic refractory immune thrombocytopenic purpura. South Med J 2002, 95:1209-1212.
5. Meo P, Stipa E, La Presa M, Bianchi M, Di Giulio C, Stasi R et al. Rituximab treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Results of a phase II study. Recenti Prog Med 2002, 93:421-427.
6. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol 2003, 14:520-535.
7. Saville MW, Benyunes MC, Multani PS. No clinical evidence for CD4+ cell depletion caused by rituximab. Blood 2003, 102:408-409.
8. Di Gaetano N, Cittera E, Nota R, Vecchi A, Grieco V, Scanziani E et al. Complement Activation Determines the Therapeutic Activity of Rituximab In Vivo. J Immunol 2003, 171:1581-1587.
9. Zaja F, Iacona I, Masolini P, Russo D, Sperotto A, Prosdocimo S. B-cell depletion with rituximab as treatment for immune hemolytic anemia and chronic thrombocytopenia. Haematologica 2002, 87:189-195.
10. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, De Vita S, Iacona I, Zaccaria A et al. B-cell compartment as the selective target for the treatment of immune thrombocytopenias. Haematologica 2003, 88:538-546.
11. Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Effective B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases. Immunobiology 2002, 206:519-527.
12. Avivi I, Robinson S, Goldstone A. Clinical use of rituximab in haematological malignancies. Br J Cancer 2003, 89:1389-94.
13. Jy W, Gagliano-DeCesare T, Kett DH, Horstman LL, Jimenez JJ, Ruiz-Dayao Z et al. Life-threatening bleeding from refractory acquired FVIII inhibitor successfully treated with rituximab. Acta Haematol 2003, 109:206-208.
14. Ng PC, Lee KK, Lo AF, Li CK, Fok TF. Anti B cell targeted immunotherapy for treatment of refractory autoimmune haemolytic anaemia in a young infant. Arch Dis Child 2003, 88:337-339.
15. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001, 98:952-957.
16. Faurschou M, Hasselbalch HC, Nielsen OJ. Sustained remission of platelet counts following monoclonal anti-CD20 antibody therapy in two cases of idiopathic autoimmune thrombocytopenia and neutropenia. Eur J Haematol 2001, 66:408-411.
17. Cohen Y, Polliack A. Sustained complete remission of chronic refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP) of 10 years duration after only two infusions of rituximab. Hematol J 2002, 3:61-62.
18. Stasi R, Stipa E, Forte V, Meo P, Amadori S. Variable patterns of response to rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002, 99:3872-3873.
19. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003, 101:3827-3834.
20. Lowndes S, Darby A, Mead G, Lister A. Stevens-Johnson syndrome after treatment with rituximab. Ann Oncol 2002, 13:1948-1950.
21. Bader-Meunier B, Gabolde M, Casadevall N, Seguin G, Tchernia G. Life-threatening complication of rituximab in a child. Haematologica 2002, 87:45.
22. Burton C, Kaczmarski R, Jan-Mohamed R. Interstitial pneumonitis related to rituximab therapy. N Engl J Med 2003, 348:2690-2691.
23. Chaiwatanatorn K, Lee N, Grigg A, Filshie R, Firkin F. Delayed-onset neutropenia associated with rituximab therapy. Br J Haematol 2003, 121:913-918.
24. Quartier P, Tournilhac O, Archimbaud C, Lazaro L, Chaleteix C, Millet P et al. Enteroviral meningo-encephalitis after anti-CD20 (rituximab) treatment. Clin Infect Dis 2003, 36:47-49.
25. Hernandez JA, Diloy R, Salat D, Del Rio N, Martinez X, Castellvi JM. Fulminant hepatitis subsequent to reactivation of precore mutant hepatitis B virus in a patient with lymphoma treated with chemotherapy and rituximab. Haematologica 2003, 88:22.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα