ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
Κορτικοστεροειδή
στην εγκυμοσύνη:
νεώτερα δεδομένα
Σηφάκης Σ., Θανασάς Ι., Κούκουρα Ο., Κουμαντάκης Ε.
Περίληψη
Με τον όρο "πρόωρος",
ορίζεται κάθε τοκετός που συμβαίνει μεταξύ 23ης και 37ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης.
Η συχνότητα εμφάνισης του πρόωρου τοκετού (ΠΤ) εκτιμάται ότι λαμβάνει χώρα στο
8-12% του συνόλου των κυήσεων και ευθύνεται για ένα πολύ μεγάλο ποσοστό της
περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Παρόλο που η χορήγηση των κορτικοστεροειδών
στην εγκυμοσύνη για την αντιμετώπιση γυναικών με αυξημένο κίνδυνο ΠΤ πριν την
32η - 34η εβδομάδα της κύησης είναι πλέον αποδεκτή, ωστόσο η επιλογή και η δοσολογία
του κατάλληλου στεροειδούς, ο χρόνος χορήγησης και κυρίως το σχήμα (εφάπαξ ή
επαναλαμβανόμενες δόσεις) αποτελούν ακόμη πεδία αντιπαράθεσης στη διεθνή βιβλιογραφία.
Με δεδομένη την συχνότητα του επαπειλούμενου και του αναπόφευκτου ΠΤ, την αυξημένη
περιγεννητική νοσηρότητα που συνοδεύει την προωρότητα και του σημαντικού ρόλου
της χορήγησης των κορτικοστεροειδών στην βελτίωση του περιγεννητικού αποτελέσματος,
επιχειρείται στην παρούσα ανασκόπηση να παρουσιαστούν τα νεότερα δεδομένα και
να διασαφηνισθούν ζητήματα όπως η επιλογή της δόσης, του σχήμα και του χρόνου
χορήγησης του πλέον κατάλληλου κορτικοστεροειδούς. Παρουσιάζονται επίσης συνοπτικά
οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μητέρα και το νεογνό, που ενίοτε συνοδεύουν
την προσπάθεια επιτάχυνσης της πνευμονικής ωριμότητας του εμβρύου με χορήγηση
κορτικοστεροειδών στον απειλούμενο πρόωρο τοκετό.
Λέξεις-κλειδιά: κορτικοστεροειδή, πρόωρος τοκετός, πρόωρο νεογνό, βηταμεθαζόνη,
δεξαμεθαζόνη
Εισαγωγή
Σύμφωνα με την Παγκόσμια
Οργάνωση Υγείας, πρόωρος τοκετός (ΠΤ) είναι ο τοκετός που συμβαίνει μεταξύ 23ης
και 37ης εβδομάδας της κύησης. Πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι
η συχνότητα εμφάνισης του ΠΤ στις μονήρεις κυήσεις είναι 8-12%[1] Θεωρητικά
εάν συμπεριληφθούν και οι περιπτώσεις εκείνες που επιτυγχάνεται - με τη χορήγηση
τοκολυτικών φαρμάκων - αναστολή του επαπειλούμενου ΠΤ η συχνότητα του θα μπορούσε
να φτάνει μέχρι και το 21%. Στις δίδυμες κυήσεις η συχνότητα του ΠΤ είναι περίπου
50%, και στις τρίδυμες περίπου 90%. Η προωρότητα των νεογνών αποτελεί την κυριότερη
ίσως αιτία περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας και υπερβαίνει σε συχνότητα
και βαρύτητα άλλα αίτια φτωχής περιγεννητικής έκβασης όπως οι συγγενείς ανωμαλίες,
η προεκλαμψία, ο σακχαρώδης διαβήτης της κύησης κ.ά. Σύμφωνα με πολλές μελέτες,
η περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα που οφείλεται στην προωρότητα κυμαίνεται
στο 65-90%, και παρά την εκπληκτική βελτίωση της παρεχόμενης υγειονομικής φροντίδας
στις έγκυες γυναίκες, την αλματώδη πρόοδο της Βιοτεχνολογίας και κυρίως την
εντυπωσιακή υποστήριξη των πρόωρων νεογνών στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας,
η συχνότητα του ΠΤ παραμένει υψηλή και η έκβαση πολλών πρόωρων νεογνών είναι
δυσμενής[1-3]. Κατά συνέπεια οι προσπάθειες αντιμετώπισης των επιπλοκών της
προωρότητας αποτελούν ένα πάντα επίκαιρο ζήτημα της σύγχρονης Μαιευτικής και
Περιγεννητικής Ιατρικής.
Η αναπνευστική δυσχέρεια (Respiratory Distress Syndrome - RDS ή Σύνδρομο Αναπνευστικής
Δυσχέρειας Νεογνών - ΣΑΔΝ), αποτελεί την πιο συχνή επιπλοκή της προωρότητας,
και εμφανίζεται στο 40-50% των νεογνών που γεννιούνται πριν από τη συμπλήρωση
της 32ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης[4]. Συνιστούν δε μαζί με την ενδοεγκεφαλική
αιμορραγία τις σημαντικότερες αιτίες της νεογνικής θνητότητας στις ανεπτυγμένες
χώρες.
Τα κορτικοστεροειδή στην εγκυμοσύνη χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά στις αρχές
της δεκαετίας του '70. Η πρώτη επίσημη αναφορά ως προς την ευεργετική τους δράση
στην ελάττωση της συχνότητας εμφάνισης του ΣΑΔΝ έγινε από τους Liggins και Howie
(1972), η μελέτη των οποίων έδειξε ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε έγκυες
με αυξημένο κίνδυνο για ΠΤ, επιτυγχάνει την πνευμονική ωρίμανση του εμβρύου,
μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης αναπνευστικής ανεπάρκειας και κατά συνέπεια συμβάλλει
στη μείωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας στα πρόωρα νεογνά[5].
Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης των κορτικοστεροειδών επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια
από πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Τα συμπεράσματα τόσο της μελέτης
των Liggins και Howie όσο και μεταγενέστερων ερευνών συνοψίστηκαν σε δύο μετααναλύσεις[4,6]
βασικό συμπέρασμα των οποίων είναι ότι η χορήγηση στεροειδών προγεννητικά ελαττώνει
κατά 50% περίπου την πιθανότητα για εμφάνιση του ΣΑΔΝ. Ωφελούνται δε κυρίως
εκείνα τα νεογνά που γεννιούνται μετά από χρονικό διάστημα από 24 ώρες μέχρι
και 7 ημέρες από τη χορήγησή των κορτικοστεροειδών, ανεξάρτητα από το φύλο ή
τη φυλή, αλλά και από την ηλικία της κύησης, εφόσον αυτή βρίσκεται στο χρονικό
διάστημα μεταξύ 24ης και 34ης εβδομάδας. Είναι βέβαια ευνόητο ότι όσο μεγαλύτερη
είναι η ηλικία της κύησης τόσο είναι μικρότερη η πιθανότητα εμφάνισης του ΣΑΔΝ
σε περίπτωση προωρότητας. Συνεπώς η χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι μεν χρήσιμη
γενικά σε κάθε περίπτωση ΠΤ σε ηλικίας κύησης μικροτέρας των 34 εβδομάδων, αλλά
είναι καθοριστικής σημασίας σε ηλικίες κύησης κάτω των 28-30 εβδομάδων - όπου
η διαφορά στην έκβαση των νεογνών που έχουν ή που δεν έχουν υποβληθεί σε προγεννητική
χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι πολύ εμφανής. Η ελάττωση της συχνότητας εμφάνισης
του ΣΑΔΝ φαίνεται και από τις μειωμένες απαιτήσεις σε επιφανειοδραστικό παράγοντα
και οξυγόνο καθώς και από τις μειωμένες απαιτήσεις για μηχανική υποστήριξη της
αναπνοής στην νεογνική περίοδο[7]. Επιπρόσθετα, τα πρόωρα νεογνά τα οποία έχουν
εκτεθεί σε κορτικοστεροειδή προγεννητικά, είναι αιμοδυναμικά σχετικά πιο σταθερά
και εμφανίζουν μικρότερη πιθανότητα για ενδοκράνια αιμορραγία.
Τα οφέλη της χορήγησης των κορτικοστεροειδών κατά την προγεννητική περίοδο φαίνεται
να είναι μεγαλύτερα 24 ώρες μετά την χορήγησή τους και το βέλτιστο αποτέλεσμα
διαπιστώνεται περίπου μετά από 48 ώρες. Η βιολογικά αυτή ευεργετική τους δράση
ελαττώνεται 7 ημέρες μετά από τη χορήγηση τους, αλλά πιθανότατα παραμένει η
θετική δράση που έχουν ασκήσει στην αρχιτεκτονική δομή των κυψελίδων[8]. Επομένως
είναι δικαιολογημένος ο προβληματισμός σχετικά με την παρέμβαση που πρέπει να
γίνει σε κυήσεις υψηλού κινδύνου για πρόωρο τοκετό τόσο όσον αφορά την επιλογή
του κατάλληλου χρονικού διαστήματος για την χορήγηση των κορτικοστεροειδών όσο
και όσον αφορά την περαιτέρω αντιμετώπιση των κυήσεων στις οποίες έχει παρέλθει
το διάστημα των 7-10 ημερών της βέλτιστης ευεργετικής δράσης. Το 1998 το 85%
των Αυστραλών γυναικολόγων πρότειναν την επαναλαμβανόμενη χορήγηση κορτικοστεροειδών
στις γυναίκες που παραμένουν υψηλού κινδύνου για πρόωρο τοκετό[9], ενώ δύο χρόνια
νωρίτερα σε μία έρευνα μεταξύ ειδικών στην Εμβρυομητρική Ιατρική στις ΗΠΑ, το
98 % υποστήριξαν την αξία των παραπάνω (επαναληπτικών) δόσεων.
Ανεξάρτητα όμως από τα βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα οφέλη της προγεννητικής
χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών στην νεογνική έκβαση θεωρείται
δεδομένο (και γενικά αποδεκτό) το όφελος της μιας δόσης στεροειδούς σε έγκυες
υψηλού κινδύνου για ΠΤ, με σκοπό την επιτάχυνση της ωρίμανσης των εμβρυϊκών
πνευμόνων και την αποφυγή των επιπλοκών της προωρότητας, - κυρίως δε του ΣΑΔΝ
και της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, που αποτελούν τις κυριότερες αιτίες θανάτου
των πρόωρων νεογνών.
Σχήμα 1. Σχηματική παράσταση
του μηχανισμού δράσης των κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση των εμβρυϊκών πνευμόνων.
Προωρότητα και
νεογνική νοσηρότητα και θνητότητα
Ο πρόωρος τοκετός εξακολουθεί
να αποτελεί ένα από τα φλέγοντα και πάντα επίκαιρα προβλήματα στην Μαιευτική,
αφού η συχνότητα εμφάνισής του δεν έχει ελαττωθεί, παρά τις δραματικές εξελίξεις
τα τελευταία χρόνια στις συναφείς με την ανθρώπινη αναπαραγωγή Ιατρικές Ειδικότητες
καθώς και στην Βιοτεχνολογία. Έτσι, στις ανεπτυγμένες τουλάχιστον χώρες, τα
προβλήματα που σχετίζονται με την προωρότητα συνεχίζουν να ευθύνονται για την
πλειονότητα των εμβρυικών και νεογνικών θανάτων, καθώς και για την αυξημένη
γενικά νοσηρότητα που παρατηρείται σε αυτά τα νεογνά[10].
Ο κίνδυνος της περιγεννητικής και πρώιμης νεογνικής θνησιμότητας είναι αντιστρόφως
ανάλογος με την ηλικία της κύησης στην οποία διεκπεραιώνεται ο τοκετός. Έτσι,
ο κίνδυνος παραμένει πολύ υψηλός σε τοκετούς με ηλικία κύησης μικρότερη από
την 26η εβδομάδα. Σε ηλικία κύησης 27 - 28 εβδομάδων η θνησιμότητα ελαττώνεται
σε επίπεδα κάτω του 10%, φτάνοντας σε επίπεδα μέχρι 2 - 3% κατά την 32η εβδομάδα
της εγκυμοσύνης. Τέλος, από την 34η εβδομάδα ο κίνδυνος τείνει να εξισωθεί με
αυτόν που παρατηρείται στις τελειόμηνες κυήσεις[11]. Σύμφωνα με τα δεδομένα
αυτά - που αποτελούν δείκτες εξαιρετικής προόδου της Περιγεννητικής Ιατρικής
- ο ΠΤ μετά την 32η εβδομάδα της εγκυμοσύνης δεν αποτελεί - όπως παλαιότερα
- συμβάν με συχνά δυσμενή έκβαση, και δεν συνοδεύεται πια με υψηλή νεογνική
νοσηρότητα και θνησιμότητα. Είναι τέλος ενδιαφέρον ότι κατά το χρονικό διάστημα
μεταξύ 24ης και 26ης εβδομάδας της κύησης, η κάθε επιπλέον ημέρα παραμονής του
εμβρύου στην ενδομήτρια κοιλότητα συνοδεύεται με αύξηση της πιθανότητας νεογνικής
επιβίωσης κατά 2%, ενώ μεταξύ 26ης και 32ης εβδομάδας κατά 1%[12]. Τα τελευταία
χρόνια, το συνολικό ποσοστό της περιγεννητικής θνησιμότητας στις χώρες της Ευρωπαϊκής
Ένωσης έχει μειωθεί από 13.1%ο το 1986 σε 6.1%ο το 2000[13], και αυτό κυρίως
οφείλεται στην σημαντική βελτίωση της πιθανότητας επιβίωσης των πρόωρων νεογνών.
Μηχανισμός δράσης
των κορτικοστεροειδών
Η χορήγηση κορτικοστεροειδών
προγεννητικά ασκεί ευεργετική δράση στην επιτάχυνση της πνευμονικής ωρίμανσης
του εμβρύου με αύξηση του συνολικού λειτουργικού όγκου και της ελαστικότητας
του πνευμόνων. Αυτό επιτυγχάνεται με τους εξής μηχανισμούς: α) με άμεση δράση
στην αρχιτεκτονική δομή των κυψελίδων προκαλώντας, τόσο λέπτυνση των επιθηλιακών
κυττάρων, των διαφραγμάτων των κυψελίδων και των τοιχωμάτων των τριχοειδών,
όσο και επιτείνοντας τη διαφοροποίηση των τύπου Ι και ΙΙ πνευμονοκυττάρων. β)
ρυθμίζοντας την παραγωγή και την έκκριση των φωσφολιπιδίων στα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα,
τα οποία αποτελούν στοιχεία του επιφανειοδραστικού παράγοντα (surfactant) και
γ) αυξάνοντας την παραγωγή των αντιοξειδωτικών παραγόντων. Η προγεννητική χορήγηση
κορτικοστεροειδών στηρίζεται στην ευόδωση της ενζυμικής δράσης στον τύπο ΙΙ
των πνευμονοκυττάρων τα οποία διεγείρουν τη σύνθεση των φωσφολιπιδίων και την
επακόλουθη απελευθέρωση του επιφανειοδραστικού παράγοντα (Σχήμα 1). Η ακολουθία
των γεγονότων έχει ως εξής[14]:
- τα ελεύθερα κορτικοειδή εισέρχονται στα τύπου ΙΙ κυψελιδικά κύτταρα και δεσμεύουν
τους ειδικούς ενδοκυττάριους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών.
- το σύμπλεγμα στεροειδούς-υποδοχέα στη συνέχεια δεσμεύεται στα γλυκοκορτικοειδή
που βρίσκονται κατά μήκος του γονιδιώματος.
- η αυξημένη μεταγραφή σε ορισμένα γονίδια έχει σαν αποτέλεσμα το αγγελιοφόρο
RNA (messenger RNA) να μεταφράζεται σε ειδικά πρωτεϊνικά ένζυμα.
- τα ένζυμα αυτά στη συνέχεια διεγείρουν τη σύνθεση των φωσφολιπιδίων.
Οι παραπάνω διεργασίες οδηγούν σε αρχιτεκτονικές και βιοχημικές αλλαγές και
εξηγούν -εντελώς επιγραμματικά - πως η χορήγηση των κορτικοστεροειδών στην εγκυμοσύνη
διευκολύνει την αναπνευστική λειτουργικότητα των εμβρυϊκών πνευμόνων και την
ανταλλαγή των αερίων. (Σχήμα 1).
Η κλινική αποτελεσματικότητα της χορήγησης κορτικοστεροειδών στην εγκυμοσύνη
διαφαίνεται και στην πρωτότυπη μελέτη των Liggins και Howie[5], κατά την οποία
σε 282 έγκυες γυναίκες υψηλού κινδύνου για ΠΤ πριν τις 37 εβδομάδες της εγκυμοσύνης,
χορηγήθηκε είτε βηταμεθαζόνη (δύο δόσεις των 12 mg ενδομυϊκά ανά 24/ωρο) ή placebo.
Η χορήγηση της βηταμεθαζόνης βρέθηκε ότι σχετίζεται με μικρότερη συχνότητα εμφάνισης
του ΣΑΔΝ στα πρόωρα νεογέννητα (9% έναντι 25%). Το όφελος από την χορήγηση των
κορτικοστεροειδών ήταν μεγαλύτερο στην υποομάδα των νεογνών τα οποία γεννήθηκαν
μετά την πάροδο των 48 ωρών από την στιγμή της χορήγησης, αλλά σε διάστημα μικρότερο
από τις επτά μέρες μετά την έναρξη της θεραπείας (επίπτωση ΣΑΔΝ 3.6% έναντι
33.3% στην ομάδα ελέγχου). Το όφελος ήταν επίσης μεγάλο όταν το φάρμακο δόθηκε
μεταξύ 26ης και 32ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης (επίπτωση ΣΑΔΝ 11.8% έναντι 69.6
% στην ομάδα ελέγχου). Ακολούθησαν μελέτες από αρκετούς ερευνητές που επιβεβαίωσαν
τη σημαντική μείωση στην συχνότητα εμφάνισης της αναπνευστικής ανεπάρκειας σε
νεογνά στα οποία χορηγήθηκαν προγεννητικά κορτικοστεροειδή[6]. Επιπλέον, είναι
γενικά αποδεκτό ότι η χορήγηση στεροειδών πριν από τον τοκετό, παράλληλα με
την ευεργετική επίδραση που ασκεί στο αναπνευστικό σύστημα των νεογνών, ελαττώνει
και τη συχνότητα εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας και περικοιλιακής ενδοεγκεφαλικής
αιμορραγίας, Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι δεν έχει αποδειχθεί δυσμενής επίδραση
στην ψυχοπνευματική ανάπτυξη κατά την παιδική ηλικία, αλλά ούτε και στο πνευματικό
πηλίκο - ακόμη και παιδιών με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, τα οποία είχαν παρουσιάσει
ενδοκρανιακές επιπλοκές μετά τη γέννησή τους[4].
Φαρμακολογία
- φαρμακοκινητική
Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη
είναι τα πιο ευρέως μελετημένα κορτικοστεροειδή, τα οποία γενικά προτιμούνται
για την προγεννητική επιτάχυνση της ωρίμανσης των εμβρυϊκών πνευμόνων. Η βηταμεθαζόνη
και η δεξαμεθαζόνη είναι δομικά όμοια φθοριούχα κορτικοστεροειδή, που έχουν
ισοδύναμες φυσικοχημικές ιδιότητες και διαπερνώντας τον πλακούντα στην ενεργή
τους μορφή έχουν σχεδόν παρόμοια βιολογικά αποτελέσματα. Και τα δύο στερούνται
αλατοκορτικοειδή δράση και έχουν σχετικά ασθενή ανοσοκατασταλτική δράση στη
βραχυπρόθεσμη χρήση τους[15]. Αν και διαφέρουν μόνο σε μία μεθυλομάδα, εντούτοις
η φαρμακοκινητική τους διαφέρει. Η βηταμεθαζόνη έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας
ζωής, λόγω της μειωμένης κάθαρσης και του μεγαλύτερου όγκου διανομής της[16].
Μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων μελετών καταδεικνύουν ότι, αν και οι δύο παράγοντες
μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης της αναπνευστικής ανεπάρκειας στα νεογνά, μόνο
με τη προγεννητική χορήγηση της βηταμεθαζόνης επιτυγχάνεται ουσιαστική μείωση
της νεογνικής θνησιμότητας[17]. Σε μεγάλη αναδρομική μελέτη από τον Baud το
1998 υποστηρίχθηκε ότι η βηταμεθαζόνη μειώνει σε ποσοστό περίπου 50% την εμφάνιση
της νεογνικής περικοιλιακής λευκομαλακίας, σε σχέση με την ομάδα στην οποία
δεν χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή ή χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη[18]. Το 2001 ο ίδιος
ερευνητής με τους συνεργάτες του πρότειναν ότι η αυξημένη εμφάνιση της νεογνικής
περικοιλιακής λευκομαλακίας που σχετίζεται με την προγεννητική χορήγηση δεξαμεθαζόνης
μπορεί να είναι αποτέλεσμα του εκδόχου που περιέχεται στο σκεύασμα, και το οποίο
καταστρέφει τα νευρικά κύτταρα in vitro[19] Σύμφωνα με άλλα βιβλιογραφικά δεδομένα
(σε πειραματόζωα), η βηταμεθαζόνη είναι πιο αποτελεσματική στην πρόκληση της
εμβρυϊκής πνευμονικής ωρίμανσης, και έχει επιπλέον μικρότερη βλαπτική επίδραση
στην ανάπτυξη του νευρικού ιστού συγκριτικά με τη δεξαμεθαζόνη[20]. Υποστηρίζεται
ακόμη ότι η βηταμεθαζόνη έχει μικρότερη επίδραση στη διαφοροποίηση των εμβρυικών
καρδιακών παλμών σε ανθρώπινα έμβρυα από ότι η δεξαμεθαζόνη[21], θέση όμως η
οποία δεν έχει επιβεβαιωθεί από άλλες μελέτες[22].
Στη βιβλιογραφία[23] προτείνονται τα ακόλουθα θεραπευτικά σχήματα: Βηταμεθαζόνη:
ενδομυική χορήγηση σε δύο δόσεις των 12 mg με μεσοδιάστημα 12 ωρών. Δεξαμεθαζόνη:
ενδομυϊκή χορήγηση σε τέσσερις δόσεις των 6 mg κάθε 12 ώρες. Τα παραπάνω θεραπευτικά
σχήματα έχουν ένδειξη σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο ΠΤ μεταξύ της 24ης και
34ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης, ακόμη και σε περίπτωση ρήξης των εμβρυικών υμένων,
όπου όμως δεν υπάρχουν κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα ενδεικτικά χοριοαμνιονίτιδας.
Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μετά την 34η εβδομάδα της εγκυμοσύνης δεν προτείνεται,
εκτός και αν υπάρχουν ενδεικτικά σημεία απουσίας πνευμονικής ωρίμανσης του εμβρύου.
Τα κορτικοστεροειδή - όπως προαναφέρθηκε - έχουν ιδιαίτερη θέση σε απειλούμενο
ΠΤ σε ηλικία κύησης 24-28 εβδομάδες, διότι, αν και πιθανά δεν μειώνουν σημαντικά
τη συχνότητα εμφάνισης του ΣΑΔΝ, έχουν ευεργετικό αποτέλεσμα στη σοβαρότητα
της εκδήλωσης του συνδρόμου, στην πιθανότητα εμφάνισης ενδοκράνιας αιμορραγίας
καθώς και γενικά στην περιγεννητική νοσηρότητα[23].
Η οδός χορήγησης των κορτικοστεροειδών που προτιμάται στην εγκυμοσύνη είναι
η ενδομυϊκή ένεση. Αν και η δεξαμεθαζόνη κλινικά έχει χορηγηθεί από το στόμα
με καλά αποτελέσματα δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την απορρόφηση
της και την φαρμακοδιαθεσιμότητά της. Ωστόσο θα πρέπει να σημειωθεί ότι τυχαιοποιημένες
κλινικές μελέτες που συνέκριναν την ενδομυϊκή και την από του στόματος χορήγηση
δεξαμεθαζόνης προγεννητικά σε έγκυες με αυξημένο κίνδυνο ΠΤ διακόπηκαν μετά
από καταγραφή 170 εγκύων όπου η από του στόματος χορήγηση του φαρμάκου συσχετίσθηκε
με αυξημένη πιθανότητα νεογνικής σηψαιμίας (10.1% έναντι 1.2%) και ενδοκοιλιακής
αιμορραγίας (10.1% έναντι 2.9%)[24]. Η ενδοαμνιακή χορήγηση κορτικοστεροειδών
μπορεί να επιτύχει την πνευμονική ωρίμανση του εμβρύου, αλλά πρόσφατα βιβλιογραφικά
δεδομένα υποδεικνύουν αυξημένη πιθανότητα ενδομήτριου θανάτου[25,26].
Στις δόσεις χορήγησης που προαναφέρθηκαν τα στεροειδή καταλαμβάνουν σε ποσοστό
75% τους αντίστοιχους υποδοχείς του εμβρύου. Κυτταροκαλλιέργειες έχουν δείξει
ότι η χολίνη αρχίζει να ενσωματώνεται στα φωσφολιπίδια 6 ώρες μετά την χορήγηση,
φτάνοντας στο μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης περίπου 48 ώρες μετά[27]. Η μείωση
της αλβουμίνης των πνευμόνων είναι εμφανής 8 ώρες μετά από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών
(σε έμβρυα προβάτου). Περίπου 15 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου μειώνεται
ταυτόχρονα η αλβουμίνη των πνευμόνων και η ενδοπνευμονική πίεση, αλλαγές οι
οποίες προκαλούν την αύξηση του συνολικού όγκου και της ελαστικότητας των εμβρυικών
πνευμόνων, διευκολύνοντας έτσι την αναπνευστική λειτουργία και την ανταλλαγή
των αερίων στο έμβρυο[28]. Συμπερασματικά, με βάση τις παρατηρήσεις αυτές, η
χορήγηση των κορτικοστεροειδών δεν θα πρέπει να αποφεύγεται σε περίπτωση που
ο τοκετός αναμένεται να λάβει χώρα πριν την ολοκλήρωση του πλήρους δοσολογικού
σχήματος. Το ελάχιστο διάστημα μεταξύ της χορήγησης βηταμεθαζόνης και του τοκετού,
ώστε το όφελος από τη χορήγηση των κορτικοστεροειδών να είναι εμφανές, δεν έχει
μέχρι σήμερα απόλυτα διευκρινισθεί. Σε κάθε περίπτωση όμως η χορήγηση δεν ενδείκνυται
όταν ο τοκετός αναμένεται εντός ολίγων ωρών.
Χορήγηση κορτικοστεροειδών
Παρόλο που η χρήση των κορτικοστεροειδών στην αντιμετώπιση γυναικών με αυξημένο
κίνδυνο ΠΤ πριν τις 32 - 34 εβδομάδες της εγκυμοσύνης είναι δεδομένη, ωστόσο
η επιλογή και ιδιαίτερα η δοσολογία του κατάλληλου στεροειδούς δεν είχε μέχρι
πρόσφατα απόλυτα διασαφηνισθεί. Με βάση τα συγκριτικά αποτελέσματα από την προγεννητική
χορήγηση βηταμεθαζόνης και δεξαμεθαζόνης, αλλά και υδροκορτιζόνης - όπως αυτά
δημοσιεύθηκαν στη μεταανάλυση του Crowley και των συνεργατών του[15], ενισχύεται
η άποψη της υπεροχής της βηταμεθαζόνης σε σχέση με την δεξαμεθαζόνη και την
υδροκορτιζόνη ως φαρμακευτικό μέσο αντιμετώπισης των επιπλοκών της νεογνικής
προωρότητας, και ιδιαίτερα όσον αφορά τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας
του ΣΑΔΝ (Πίνακας 1).
Αν και ο Crowley[15] υποστηρίζει ότι η υδροκορτιζόνη σε δόση 2 γραμμαρίων μπορεί
να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά της βηταμεθαζόνης ή της δεξαμεθαζόνης, ωστόσο
η κλινική εμπειρία από τη χορήγηση αυτής της ουσίας είναι πολύ περιορισμένη.
Επιπλέον αμφισβητείται από πολλούς ερευνητές η αξιοπιστία και η δραστικότητα
της υδροκορτιζόνης στην επιτάχυνση της ωρίμανσης των εμβρυϊκών πνευμόνων. Συμπερασματικά
και με βάση πάντα την μετα-ανάλυση του Crowley[15], η βηταμεθαζόνη αποτελεί
την καλύτερη θεραπευτική επιλογή. Την ίδια θέση υποστηρίζουν και οι οδηγίες
του Αμερικάνικου Κολλεγίου Μαιευτήρων-Γυναικολόγων[23]. Τα ζητήματα που ανακύπτουν
μετά την παραδοχή αυτή είναι σχετικά με την επιλογή της πλέον κατάλληλης δόσης
και κυρίως με την αναγκαιότητα για περισσότερες από μία δόσεις, ή με άλλα λόγια
για την χρησιμότητα των επαναλαμβανόμενων δόσεων.
Παρόλο που μια και μόνο δόση κορτικοστεροειδών μπορεί να μειώσει σημαντικά τα
ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας και να βελτιώσει την έκβαση του πρόωρου
νεογνού, ωστόσο οι γυναικολόγοι ανά τον κόσμο άργησαν να συμπεριλάβουν τα στεροειδή
στο πλάνο αντιμετώπισης του απειλούμενου ΠΤ και να αποδεχθούν τη χρησιμότητά
τους. Αυτό οφειλόταν αρχικά στη σχετική αδυναμία να αναγνωρίσουν τις περιπτώσεις
εκείνες όπου η χρήση αυτών των ουσιών θα είχε κάποιο προσδοκώμενο όφελος, και
κυρίως στο φόβο πρόκλησης ή επέκτασης μιας λανθάνουσας λοίμωξης. Η επιφυλακτικότητα
στην αποδοχή της προγεννητικής χορήγησης των κορτικοστεροειδών τροφοδοτούνταν
επιπλέον και από βιβλιογραφικά δεδομένα (σε πειραματόζωα) που υποστήριζαν ότι
η εξωγενής έκθεση σε αυτές τις ουσίες θα μπορούσε να οδηγήσει σε ενδομήτρια
υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου και σε μόνιμες βλάβες στο ΚΝΣ του εμβρύου/νεογνού[29,30].
Μετά από πολλά χρόνια διστακτικής και όχι καθολικής υιοθέτησης των κορτικοστεροειδών
στην αντιμετώπιση των επιπλοκών του ΠΤ, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ
δημοσίευσε το 1994 τα αποτελέσματα ενός consensus σχετικά με το θέμα αυτό[7].
Με βάση μελέτες με μακροχρόνια δεδομένα από την έκβαση των παιδιών που γεννήθηκαν
πρόωρα και είχαν υποβληθεί σε προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών και λαμβάνοντας
υποψιν το σύνολο των μέχρι τότε σχετικών δημοσιεύσεων υποστήριξε ανεπιφύλακτα
ότι η χρήση ενός σχήματος κορτικοστεροειδών είναι ωφέλιμη σε κυήσεις 24-34 εβδομάδων
με απειλούμενο ΠΤ μέσα στις επόμενες 7 ημέρες[31]. Μετά από αυτήν τη δημοσίευση
η χορήγηση 24 mg βηταμεθαζόνης ή δεξαμεθαζόνης, έγινε γενικά αποδεκτή και η
καθημερινή κλινική πράξη άλλαξε εντυπωσιακά.. Άρχισε μάλιστα να αποκτά ολοένα
και περισσότερους υποστηρικτές η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών
σε έγκυες με αυξημένο κίνδυνο ΠΤ. Η πρακτική αυτή έτυχε μεγάλης αποδοχής μετά
το 1994, αλλά δεν βασίσθηκε σε καλά σχεδιασμένες και τυχαιοποιημένες κλινικές
μελέτες - περισσότερο αντανακλούσε την διαίσθηση πολλών Μαιευτήρων ότι "όσο
περισσότερο τόσο καλύτερα"[32]. Προτάθηκε ακόμη ότι η χορήγηση υψηλότερων
δόσεων κορτικοστεροειδών να είναι περισσότερο ενδεδειγμένη στις πολύδυμες κυήσεις[33].
Το πιθανό όφελος και οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις των επαναλαμβανόμενων δόσεων
των κορτικοστεροειδών απασχολεί ακόμη και σήμερα τη βιβλιογραφία και πολλές
σχετικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη[34]. Οι μη τυχαιοποιημένες μελέτες που
έχουν δημοσιευθεί και συγκρίνουν τις επιδράσεις της εφάπαξ και των επαναλαμβανόμενων
δόσεων σε σχέση με το ΣΑΔΝ, την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και τη νεογνική θνησιμότητα
περιλαμβάνονται στον Πίνακα 235.
Ο French και οι συνεργάτες του36 με μια εξαετή μελέτη των μακροπρόθεσμων συνεπειών
της χορήγησης κορτικοστεροειδών σε νεογνά που γεννήθηκαν πριν την 32η εβδομάδα
της εγκυμοσύνης διαπίστωσαν - ως αναμενόταν - ελάττωση της νεογνικής θνησιμότητας
μετά από προγεννητική χορήγηση στεροειδών ουσιών σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο
ΠΤ. Επίσης, τα παιδιά που εκτέθηκαν προγεννητικά σε δύο ή περισσότερες δόσεις
κορτικοστεροειδών εμφάνισαν λιγότερο συχνά αιμορραγία εντός των κοιλιών του
εγκεφάλου και περικοιλιακή λευκομαλακία από εκείνα που εκτέθηκαν σε μία δόση
ή δεν εκτέθηκαν καθόλου σε κορτικοστεροειδή. Στην ίδια μελέτη συμπεραίνεται
επίσης ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κορτικοστεροειδών
γεννήθηκαν σε μεγαλύτερη ηλικία κύησης, η εγκυμοσύνη συχνά επιπλεκόταν με προεκλαμψία
και ο τοκετός συνήθως ελάμβανε χώρα με καισαρική τομή. Επιπλέον, τα παιδιά που
είχαν εκτεθεί σε μία ή περισσότερες δόσεις κορτικοστεροειδών στατιστικά είχαν
τις μισές πιθανότητες να αναπτύξουν εγκεφαλική δυσλειτουργία σε σχέση με τα
παιδιά που δεν είχαν λάβει κορτικοστεροειδή. Οι ερευνητές αυτοί κατέληξαν στο
συμπέρασμα ότι η αυξανόμενη έκθεση σε κορτικοστεροειδή κατά την εγκυμοσύνη μπορεί
μεν να οδηγήσει σε ελάττωση της συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικής δυσλειτουργίας
μετά τη γέννηση, αλλά οδηγεί επίσης σε διαταραχές της συμπεριφοράς που εμφανίζονται
σε ηλικία 3-6 ετών (επιθετική και καταστροφική συμπεριφορά, υπερκινητικότητα)
(Πίνακας 3).
Ερμηνεύοντας αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να σημειωθεί ότι η εγκεφαλική δυσλειτουργία
είναι μια πολύπλοκη και πολυπαραγοντική διαταραχή, χωρίς να είναι εύκολα κατανοητή
η αιτιολογία της. Επιπλέον η επίδραση των επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών
στο ΚΝΣ εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο στεροειδές, από το στάδιο της νευρολογικής
ανάπτυξης του εμβρύου στη χρονική φάση χορήγησης της αγωγής καθώς και από τη
διάρκεια της. Ορισμένοι ερευνητές συνεπώς αμφισβητούν την αξιοπιστία και εγκυρότητα
αυτών των ευρημάτων και αντιτείνουν ότι η μείωση της συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικής
δυσλειτουργίας μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις κορτικοστεροειδών προγεννητικά
μπορεί να είναι τυχαία και να μην σχετίζεται με την αύξηση της συνολικής δόσης
χορήγησης των σκευασμάτων αυτών. Επιπλέον, οι Thorp και οι συνεργάτες[37], μελετώντας
με πολυπαραγοντική ανάλυση περίπου 15000 παιδιά που είχαν γεννηθεί πρόωρα, διαπίστωσαν
ότι η αυξανόμενη έκθεση σε κορτικοστεροειδή έχει μια δυσανάλογα αρνητική επίδραση
στην ανάπτυξη του εγκεφάλου σε σχέση με τη σωματική ανάπτυξη κατά τη γέννηση.
Η μείωση στο βάρος γέννησης βρέθηκε να είναι περίπου 63 γραμμάρια και η μείωση
στην περίμετρο της κεφαλής 3 εκατοστά (Πίνακας 3). Σε άλλες τυχαιοποιημένες
μελέτες σχετικά με την προγεννητική χρήση των κορτικοστεροειδών υποστηρίζεται
ότι η έκθεση σε εβδομαδιαίες δόσεις στεροειδών δεν μειώνει σημαντικά την νοσηρότητα
σε σχέση με τη χρήση ενός απλού δοσολογικού σχήματος[38-40]. Ειδικότερα το ΣΑΔΝ
εμφανίστηκε με συχνότητα 15.3% μετά από εβδομαδιαία χορήγηση κορτικοστεροειδών
έναντι 24.1% μετά από χορήγηση του απλού σχήματος (μη στατιστικά σημαντική διαφορά).
Τα κορτικοστεροειδή είναι δυναμικές φαρμακευτικές ουσίες με ποικίλες επιδράσεις
και ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αυξάνουν ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα
και τη διάρκεια της θεραπείας. Τόσο η βηταμεθαζόνη όσο και η δεξαμεθαζόνη παρουσιάζουν
κυρίως γλυκοκορτικοειδή και ελάχιστα αλατοκορτικοειδή δράση και διαπερνούν τον
πλακούντα σε ικανοποιητικές ποσότητες, με αποτέλεσμα τα επίπεδά τους στην εμβρυική
κυκλοφορία να προσεγγίζουν το 1/3 των αντίστοιχων στη μητρική κυκλοφορία. Αντίθετα
άλλα παράγωγα των στεροειδών δεν διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό σε ικανοποιητική
ποσότητα και κατά συνέπεια δεν θεωρούνται αποτελεσματικά. στην επιτάχυνση της
πνευμονικής ωριμότητας.
Τα κορτικοστεροειδή δεν φαίνεται να αυξάνουν τη συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης
στην έγκυο, στο έμβρυο ή και στο νεογνό, εκτός ίσως από τις περιπτώσεις εκείνες
με παρατεταμένη πρόωρη ρήξη των εμβρυικών υμένων όπου ακολούθησε χορήγηση περισσοτέρων
δόσεων κορτικοστεροειδών - προφανώς λόγω της μη αποπεράτωσης του τοκετού εντός
μιας εβδομάδας από τη ρήξη των υμένων38. Σε αυτές τις περιπτώσεις όμως τα κορτικοστεροειδή
θα πρέπει να θεωρηθεί ότι δρουν ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου, ο οποίος
δεν έχει σχέση με τον χρόνο που παρεμβάλλεται από τη ρήξη των εμβρυικών υμένων
μέχρι τον τοκετό. Ο αριθμός των τυχαιοποιημένων μελετών καθώς και ο αριθμός
των εγκύων γυναικών που περιλαμβάνονται σε αυτές είναι σχετικά μικρός, και συνεπώς
δεν είναι αξιόπιστα τα στοιχεία που συσχετίζουν την εμφάνιση λοίμωξης μετά από
ρήξη των εμβρυικών υμένων με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Έτσι, συμπερασματικά,
και υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν σημεία χοριοαμνιονίτιδας η χορήγηση
κορτικοστεροειδών σε έγκυες με πρόωρη ρήξη των εμβρυικών υμένων μέχρι την 32η
- 34η εβδομάδα της εγκυμοσύνης θεωρείται επιβεβλημένη, αφού ελαττώνει τη πιθανότητα
εμφάνισης αναπνευστικής δυσχέρειας, νεκρωτικής εντεροκολίτιδας και ενδοεγκεφαλικής
αιμορραγίας, αλλά και τον κίνδυνο νεογνικού θανάτου.
Συμπεράσματα
Είναι σήμερα αποδεκτό ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών σε γυναίκες
με αυξημένο κίνδυνο ΠΤ αποτελεί αναπόσπαστο μέρος του πλάνου αντιμετώπισης και
της βελτίωσης του περιγεννητικού αποτελέσματος. Το αναμενόμενο όφελος σαφώς
είναι μεγαλύτερο από την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως δε όσον αφορά
την ελάττωση της νεογνικής θνησιμότητας. Αν και πολλές πειραματικές και κλινικές
μελέτες έχουν γίνει για να αποτιμήσουν την βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ασφάλεια
και δραστικότητα των επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών στην εγκυμοσύνη,
ωστόσο τα στοιχεία που μέχρι σήμερα διαθέτουμε επιβάλλουν μια μάλλον επιφυλακτική
στάση στην υιοθέτηση ανάλογων σχημάτων[15,23,41]. Έτσι, αναμένεται η ολοκλήρωση
τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που με επαρκή μακροχρόνια παιδιατρικά δεδομένα
θα καθορίζουν τον πραγματικό κίνδυνο ή όφελος των επαναλαμβανόμενων δόσεων κορτικοστεροειδών
και γενικότερα το πλάνο αντιμετώπισης του πρόωρου τοκετού, ο οποίος ακόμη και
σήμερα - παρά την αλματώδη πρόοδο της Βιοτεχνολογίας και της Περιγεννητικής
Ιατρικής - εξακολουθεί να αποτελεί μείζον και πάντα επίκαιρο μαιευτικό πρόβλημα[42].
Βιβλιογραφία
1. Joseph K, Kramer M. Marcoux
S, et al. Determinants of preterm birth rates in Canada from 1992-1994. N Engl
J Med. 1998; 339: 1434-1439.1
2. Buekens P. Is there an indirect effect of European prenatal care policies
on preterm birth. Prenat. Neonat. Med. 1998; 3: 144-145.2
3. Berkowitz GS, Papiernik E. Epidemiology of preterm birth. Epidemiol Review
1993; 15: 414-443.
4.Crowley P. Corticosteroids prior to preterm delivery (Cochrane review). In:
the Cochrane Library, issue 4 [update software, updated quarterly]. Oxford:
Cochrane Collaboration; 2000.4
5.Liggins, GC, Howie, RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment
for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics
1972; 50:515.5
6.Crowley P. Antenatal corticosteroid therapy: a meta - analysis of the randomized
trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 322 - 333.6
7. Report on the Consensus Development Conference on the Effect of Corticosteroids
for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes. U.S. Department of Health and Human
Services, Public Health Service, NIH Pub No. 95 - 3787, November 1994.7
8. Harding J et al. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm
rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 131 - 139.
9. Quinlivan JA, Evans SF, Dunlop SA, Beazley LD, Newnham JP. Use of corticosteroids
by Australian obstetricians - a survey of clinical practice. Aust N Z J Obstet
Gynecol 1998; 38: 1 - 7.
10. Hack C, Taylor HG. School - age outcomes in children with birth weights
under 750 gr. N Engl J Med 1994; 331: 756.
11. Consultative Council on Obstetric and Paediatric Mortality and Morbidity.
Annual Reports for the years 1991,1999. Melbourne: Consultative Council on Obstetric
and Peadiatric Mortality and Morbidity, 1992 and 2001.
12. Hurst T, Lancaster P. Assisted conception Australia and New Zealand 1999
and 2000. AIHW Cat. No. PER 18. Sydney: Australian Institute of Health and Welfare
National Perinatal Statistics Unit (Assisted Conception Series 6), 2001.
13. Hordar JD, Stillman AL. Vermont Oxford Network Annual Database Summary for
2000. Burlington: Vermont Oxford Network, 2002.
14. Ballard PL. Hormonal regulation of surfactant in fetal life. Mead Johnson
Symposium on Perinatal Developmental Medicine 1978; 15: 25.
15. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review).
In: The Cochrane Library, Issue 3, Update Software, Oxford (2001).
16. Fanaroff AA, Hack M. Periventiculara leukomalakia - prospects for prevention.
N Engl J Med 1999: 341: 1229 - 1231.
17. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use
of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 254 - 262.
18. Baud O, Foix - Dhelias L, Kaminski M, Audiberet F, Jarreau PH, Pariernik
E et al. Antenal glucocorticoid treatment and cystic periventicular leukomalakia
in very premature infants. N Engl J Med 1999; 341: 1190 - 1196.
19. Baud O, Laudenbach V, Evrard P, and Gressens P. Neurotoxic effects of fluorinated
glucocorticoid preparations on the developing mouse brain: role of preservatives.
Pediatr Res 2001; 50: 706 - 711.
20. Rayburn WF, Christensen HD, and Gonzales CL. A placebo - controlled comparison
between betamethasone and dexamathasone for fetal maturation: differences in
neurobehavioral development of mice offspring. Am J Obstet Gynecol 1997; 1997:
842 - 851.
21. Senat MV, Minoui S, Multon H, Fernandez R, Frydman R and Ville Y. Effect
of dexamethasone and betamethasone on fetal heart rate variability in preterm
labour: a randomized study. Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 749 - 755.
22. Subtil D, Tiberghien P, Devos P, Therby D, Leclerc G, Vaast P et al. Immediate
and delayed of antenatal corticosteroids on fetal heart rate: a randomized trial
that compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate,
and dexamethasone. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 524 - 531.
23. ACOG Committee Opinion No 273. Antenatal Corticosteroid Therapy for fetal
maturation, 99; (5), May 2002.
24. Egerman RS, Merker BM, Doss JL and Sibai BM. A randomized, controlled trial
of oral and intramuscular dexamathasone in the prevention of neonatal respiratory
distress syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1120 - 1123.
25. Gilbert WM, Eby - Wilkens E, Plopper C, Whitsett JA and Tarantal AF. Fetal
monkey surfactants after intra - amniotic or maternal administration of betamethasone
and thyroid hormone. Obstet Gynecol 2001; 98: 466 - 470.
26. Moss TJM, Mulrooney NP, Nitsos I, Ikegami M, Jobe AH and Newnham JP. Intra
- amniotic corticosteroids for preterm lung maturation in sheep. Am J Obstet
Gynecol 2003; 189: 1389 - 1395.
27. Gross I, Ballard PL, Ballard RA, Jones CT, Wilson CM. Corticosteroid stimulation
of phosphatidylcholine synthesis in cultured fetal rabbit lung: evidence for
de novo protein synthesis mediated by glucorticoid receptors. Endocrinology
1983; 112: 829.
28. Ikegami M, Polk D, Jobe A. Minimum interval from fetal detamethasone treatment
to postnatal lung responses in preterm lambs. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:
1408.
29. Ervin MG, Padbury JF, Polk DH, Ikegami M, Berry LA and Jobe AH. Antenatal
glucocorticoids alter premature newborn lamb neuroendocrine and endocrine responses
to hypoxia. Am J Physiol 2000; 279: 830 - 838.
30. Smith LM, Ervin MG, Wada N, Ikegami M, Polk DH and Jobe AH. Antenatal glucocorticoids
alter postnatal preterm lamb renal and cardiovascular responses to intravascular
volume expansion. Pediatr Res 2000; 47: 622 - 627.
31. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH
consensus statement 12, 1994, pp. 1 - 24 Feb 28 - Mar 2.
32. Planer BC, Ballard RA and Ballard PA. Use of antenatal corticosteroids in
USA. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 467.
33. Murphy DJ, Caukwell S, Joels LA and Wardle P. Cohort study of the neonatal
outcome of twin pregnancies that were treated with prophylactic or rescue antenatal
corticosteroids. Am J Obstet Gynecol, 2002; 187: 483 - 488.
34.Debra Ann Guin MD. Repeat courses of antenatal corticosteroids: The controversy
continues. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 585 - 587.
35. Tse N. Leung, Po M. Lam, Pak C. Ng, et al. Repeated courses of antenatal
corticosteroids : Is it justified ? Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82:589-596
36. French NP, Hagan SF, Evans SF, Mullan A and Newnham JP. Repeated antenatal
corticosteroids: effects on cerebral palsy and childhood behavior. Am J Obstet
Gynecol 2004; 190: 588 - 595.
37. Thorp JA, Jones PG, Knox E and Clark RH. Doses antenatal corticosteroid
therapy affect birth weight and head circumference. Obstet Gynecol 2002; 99:
101 - 108.
38. Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, Lee MJ, MacGregor S, Parilla BV et al.
Single vs weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm
delivery: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1581 - 1587.
38. Aghajafari F, Murphy K, Ohlsson A, Amankwah K, Matthews S and Hannah M.
Multiple versus single courses of antenatal corticosteroids for preterm birth:
a pilot study. J Obstet Gynecol Can 2002; 24: 321 - 329.
39. McEvoy C, Bowling S, Williamson R, Lazano D, Tolaymat L, Izquierdo L et
al. The effect of a single remote course versus weekly courses of antenatal
corticosteroids on functional residual capacity in preterm infants: a randomized
trial. Pediatrics 2002; 110: 280 - 284.
40. Report of the consensus development conference on antenatal corticosteroids
revisited: Repeat courses. Bethesda MD: National Institute of Child Health and
Human Development, August 2000; 17: 1 - 10.
41. Alan H, Jobe MD, PhD, and Roger F Soll MD. Choice and dose of corticosteroid
for antenatal treatments. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 878- 881.
